Analisi della Brain Self-Organized Criticality nei cervelli di topo trattati con una nuova terapia genica per l'epilessia cronica

Abstract

L’epilessia è un disturbo neurologico causato da un’attività neurale anomala, che porta i pazienti a manifestare crisi epilettiche. Circa l’1% della popolazione mondiale ne è affetta, con il 30% dei pazienti resistenti ai farmaci e con poche opzioni terapeutiche. Recentemente, sono state sviluppate e testate nuove terapie geniche per trattare i pazienti resistenti alle cure tradizionali. Le terapie CAMK2A-EKC e cFos-EKC sono efficaci nel sopprimere le crisi epilettiche, agendo sul gene KCNA1, che codifica il canale ionico del Potassio Kv1.1, essenziale per la regolazione dell’attività neuronale. L’unica differenza tra i trattamenti è nel design della proteina promotrice, che influisce sul controllo dell’espressione genica. Le dinamiche cerebrali sono mantenute in uno stato di Criticalità – un equilibrio tra ordine e disordine – attraverso un meccanismo di Self-Organized Criticality (auto-organizzazione critica). Sulla base di recenti scoperte sulla Criticalità nell'epilessia, abbiamo analizzato gli effetti della terapia genica utilizzando una funzione MATLAB per il 0-1 Chaos Test, elaborando i dati di elettrocorticografia registrati telemetricamente da topi epilettici trattati con terapia genica. Abbiamo ipotizzato che l’andamento della Criticalità durante la fase ictale segua un pattern specifico e che i trattamenti ne modifichino l’andamento, oltre a ridurre i sintomi. Inoltre, gli effetti sulla Criticalità potrebbero variare tra le diverse terapie geniche analizzate. Per indagare ciò, abbiamo analizzato l’andamento della Criticalità durante le fasi peri-ictali e ictale in specifici intervalli di segnale, valutandone la variabilità. Inoltre, abbiamo confrontato l'andamento della Criticalità prima e dopo il trattamento con terapia genica e tra le diverse terapie. L’andamento della Criticalità durante la crisi mostra dinamiche stereotipate e bidirezionali, mentre la terapia genica cFos-EKC mostra un impatto più significativo sulla Criticalità cerebrale.

Epilepsy is a complex neural disorder characterized by abnormal and excessive neural activity, causing seizures. It affects ~1% of the population, with 30% being drug-resistant and having limited treatment options. Recent novel gene therapies have been developed to treat drug-resistant epilepsies in this incurable population of patients. This study proposed two therapies, CAMK2A-EKC and cFos-EKC, which effectively suppress epilepsy symptoms, particularly seizures. Both target the KCNA1 gene, that encodes the ionic potassium channel Kv1.1, playing a crucial role for regulating neural activity. The key difference lies in the promoter protein design, which alters gene expression regulation. Brain dynamics are through to be maintained at Criticality, a state between order and disorder, through a Self-Organized Criticality feedback mechanism. Based on recent findings on brain Criticality in epilepsy, we analyzed the effects of gene therapy on brain dynamics. A ‘0-1 Chaos Test’ MATLAB function was implemented and used to process telemetrically recorded electrocorticography data from epileptic mice that had undergone gene therapy. We hypothesized that the Criticality trend during the ictal phase follows a specific pattern and that successful treatments not only address symptoms but also influence this trend. Additionally, we proposed that the effects on Criticality may differ between the novel gene therapies observed. To investigate this, we analyzed the Criticality trend in seizure and peri-seizure epochs using windowing signal processing to assess its variability during the ictal phase. Additionally, we compared the Criticality trend in animals before and after gene therapy treatment, as well as across different therapies. The Criticality trend during seizures exhibits stereotypical and bidirectional dynamics, while the cFos-EKC gene therapy demonstrate the most significant impact on brain Criticality.