Progettazione e sintesi di nuovi derivati della 4- e 7-idrossicumarina quali inibitori delle colinesterasi

Abstract

Gli inibitori delle colinesterasi sono composti studiati ed utilizzati in clinica per alleviare i sintomi della malattia di Alzheimer (AD), una patologia che causa la degenerazione delle cellule del cervello portando ad una demenza, caratterizzata da un declino del pensiero e dell'indipendenza nelle attività personali quotidiane. L'AD è considerata una malattia multifattoriale: due sono le ipotesi principali proposte come causa di AD, ipotesi colinergica e amiloide. Attualmente, la classe di farmaci, approvati per il trattamento dell’AD, più utilizzata è rappresentata dagli inibitori della acetilcolinesterasi (AChEI), purtroppo solo efficaci nel trattamento sintomatologico. Per questo, la ricerca si sta concentrando sullo sviluppo di trattamenti efficaci in grado di fermare o modificare il decorso dell’AD. Tra le attuali strategie di ricerca una delle più studiate è lo sviluppo di composti in grado di agire su numerosi bersagli biologici (multitarget). Questi composti sono caratterizzati spesso da nuclei eterociclici, uno dei quali è il biciclo cumarinico. Recentemente nel nostro laboratorio è stata progettata e sintetizzata una piccola libreria di composti costituiti da due frammenti (cumarina e ammine alicicliche) unite da un linker alifatico (catena ossipropilica). I buoni risultati biologici hanno giustificato la progettazione e sintesi, da me effettuata, di nuovi derivati, omologhi superiori caratterizzati da una catena di connessione di maggiore lunghezza (catena ossiesilica). I composti da me sintetizzati sono stati studiati per la loro attività inibitoria, risultando sensibilmente più attivi degli omologhi inferiori e dotati di maggiore selettività verso l’acetilcolinesterasi rispetto alla butirrilcolinesterasi. Per confermare la loro potenziale efficacia come ligandi multitarget saranno effettuati ulteriori saggi (inibizione delle MAO e dell’aggregazione della beta-amiloide) per poter ottenere un accurato profilo delle loro attività biologiche.

Cholinesterase inhibitors are compounds studied and used in clinics to alleviate the symptoms of Alzheimer's disease (AD), a pathology that causes the degeneration of brain cells leading to dementia, characterized by a decline in thinking and independence in personal daily activities. AD is considered a multifactorial disease: two main hypotheses are proposed as the cause of AD, cholinergic and amyloid hypotheses. Currently, the most used class of drugs approved for AD treatment is represented by acetylcholinesterase inhibitors (AChEI), unfortunately only effective in symptomatic treatment. For this reason, research is focusing on the development of effective treatments able to stop or modify the course of AD. Among the current research strategies, one of the most studied is the development of compounds able to act on numerous biological targets (multitargets). These compounds are often characterized by heterocyclic nuclei, one of which is the coumarinic bicyclo. Recently, a small library of compounds consisting of two fragments (coumarin and alicyclic amines) joined by an aliphatic linker (oxypropyl chain) has been designed and synthesized in our laboratory. The good biological results have justified the design and synthesis, carried out by me, of new derivatives, higher homologues characterized by a longer connecting chain (oxyhexyl chain). The compounds synthesized by me have been studied for their inhibitory activity, resulting significantly more active than the lower homologues and endowed with greater selectivity towards acetylcholinesterase compared to butyrylcholinesterase. To confirm their potential efficacy as multitarget ligands, further assays (MAO and beta-amyloid aggregation inhibitions) will be performed in order to obtain an accurate profile of their biological activities.