Sintesi di derivati purinici come potenziali inibitori di Src nel trattamento del cancro

Abstract

Le protein chinasi rivestono notevole interesse poiché molte malattie, compreso il cancro, derivano da una regolazione anomala della loro attività. Il successo dell’imatinib, il primo inibitore orale di Bcr-Abl approvato dalla Federal Drug Administration (FDA) nel 2001 per la leucemia mieloide cronica, ha promosso un largo uso degli inibitori delle chinasi come agenti antitumorali. Nonostante i notevoli vantaggi nel loro uso, presentano purtroppo diversi limiti come lo sviluppo di resistenza, la comparsa di effetti collaterali indesiderati e profili farmacocinetici non ottimali. Pertanto, è necessaria la progettazione di nuovi composti che vadano ad arricchire le classi di inibitori che hanno come target chinasi già studiate o che inibiscano chinasi ancora inesplorate. Il sistema purinico rappresenta uno degli eterocicli azotati più utilizzati nello sviluppo di inibitori di protein chinasi utili nel trattamento delle neoplasie. Partendo da una precedente libreria di composti, caratterizzati da uno scaffold pirazolo[3,4-d]pirimidinico, dotati di notevole attività inibitoria nei confronti delle tirosin-chinasi Src e/o Abl ed antiproliferativa su diverse linee cellulari tumorali umane, durante la mia tesi sperimentale ho partecipato ad un progetto di ricerca volto alla sintesi di nuovi potenziali inibitori di Src caratterizzati da un core purinico variamente sostituito in posizione C-6 ed N-9. I saggi di inibizione nei confronti di Src sono attualmente in corso ma i risultati ottenuti da studi computazionali, svolti per avere informazioni sul binding mode dei nuovi composti sintetizzati con Src, fanno ben sperare sulla loro attività inibitoria.

Protein kinases are of considerable interest as many diseases, including cancer, originate from abnormal regulation of their activity. The success of imatinib, the first oral Bcr-Abl inhibitor approved by the Federal Drug Administration (FDA) in 2001 for chronic myeloid leukemia, has promoted the widespread use of kinase inhibitors as antitumor agents. Despite the significant advantages of their use, they unfortunately present several limitations, such as the development of resistance, the occurrence of undesirable side effects, and non-optimal pharmacokinetic profiles. Therefore, the design of new compounds is necessary to enrich the classes of inhibitors targeting already-studied kinases or those inhibiting still-unexplored kinases. The purine system represents one of the most widely-used nitrogen-containing heterocycles in the development of protein kinase inhibitors useful for cancer treatment. Starting from a previous library of compounds characterized by a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold, which exhibited significant inhibitory activity against Src and/or Abl tyrosine kinases and antiproliferative effects on various human tumor cell lines, during my experimental thesis, I participated in a research project aimed at synthesizing new potential Src inhibitors characterized by a purine core variably substituted at positions C-6 and N-9. Inhibition assays against Src are currently in progress, but the results obtained from computational studies, carried out to obtain information on the binding mode of the newly-synthesized compounds with Src, give hope for their inhibitory activity.