Immunocheckpoints circolanti come biomarcatori prognostici in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule avanzato trattati con immunoterapia

Abstract

Il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è notevolmente migliorato nell’ultimo decennio con l’avvento degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Nonostante i risultati incoraggianti, la loro efficacia rimane comunque limitata ad un gruppo di pazienti. Gli immunocheckpoint (CPI) in forma solubile sono dei biomarker promettenti, specialmente in un contesto terapeutico basato sull’immunoterapia. È stato condotto uno studio retrospettivo su 183 pazienti con NSCLC avanzato che hanno ricevuto un ICI (Pembrolizumab) in prima linea come monoterapia (PA=98; Tumore PD-L1≥50%) o in combinazione con un chemioterapico (P+C=85; Tumore PD-L1 <50%). La popolazione era composta dal 68% di uomini e un’età media di 70 anni; l'adenocarcinoma era l'istotipo più frequente (73%). Per ciascun paziente, sono stati raccolti campioni di plasma al basale (T0) e in 57 casi (PA=24; P+C=33) anche alla progressione di malattia (T1). I livelli circolanti di 4 CPI (PD-L1, TIM3, LAG3 e CTLA4) sono stati valutati mediante piattaforma ELLA (Bio-Techne). Al T0, elevati livelli solubili di PD-L1 (>101 pg/mL) e di TIM3 (>1963 pg/mL), nei pazienti trattati con la combinazione, erano indipendentemente associati a una minore sopravvivenza globale (PD-L1: HR=3.5 95%CL=1.8-6.6; TIM3: HR=2,7 95%CL=0.5-4.9) e libera da progressione (PD-L1: HR=2.7: 1.6-4.7; TIM3: HR=2.1: 1.2-3.5). Inoltre, combinando i due marcatori, è emerso che un sottogruppo di pazienti con livelli di PD-L1&TIM3 superiori alle soglie di cutoff avevano un rischio di progressione di malattia e morte 3 e 5 volte maggiore rispetto ai pazienti con livelli di entrambi i marker sotto la mediana. Infine, il confronto tra T0 e T1 ha evidenziato un aumento significativo solo del marcatore TIM3 (1924.7 T0 vs 2760.8 pg/ml PD p<0.0001). Il nostro studio mostra che PD-L1 e TIM3 solubili possono essere dei promettenti marker prognostici in pazienti con NSCLC avanzato trattati con ICI e con espressione di PD-L1 tissutale <50%.

The treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) has changed dramatically with the advent of immune checkpoint inhibitors (ICIs). Despite encouraging results, their efficacy remains limited to a subgroup of people. Circulating immune checkpoints in soluble form represent promising biomarkers, especially in immunotherapy-based therapeutic settings. A retrospective study was conducted on 183 patients with advanced NSCLC who received a first-line monotherapy with one ICI (Pembrolizumab) (PA=98; Tumor PD-L1 ≥50%) or in combination with chemotherapy (P+C=85; Tumor PD-L1 <50%). The population was composed of 68% of men and an average age of 70; adenocarcinoma was the most frequent histotype (73%). For each patient, plasma samples were collected at baseline (T0) and for 57 patients (PA=24; P+C=33) also at progression time (T1). The soluble concentration of 4 immunocheckpoints (PD-L1, TIM3, LAG3, and CTLA4) was evaluated with the ELLA platform (Bio-Techne). At baseline, soluble PD-L1 (>101 pg/mL) and TIM3 (>1963 pg/mL) high levels were independently linked to worse progression-free survival (PD-L1: HR=2.7 95%CL=1.6-4.7; TIM3: HR=2.1 95%CL= 1.2-3.5) and overall survival (PD-L1: HR=3.5 95%CL=1.8-6.6; TIM3: HR=2,7 95%CL=0.5-4.9) in patients treated with both chemo-immunotherapy. Furthermore, by combining the two markers, it emerged that a subgroup of patients with PD-L1&TIM3 levels above the cutoff thresholds had a 3 and 5 times higher risk of disease progression and death respectively, compared to patients with levels of both markers below the median. Finally, the comparison between T0 and T1 showed a significant increase in the TIM3 marker only (1924.7 T0 vs 2760.8 pg/ml PD p<0.0001). Our study shows that soluble PD-L1 and TIM-3 are emerging prognostic biomarkers in patients with advanced NSCLC treated with ICIs and with tissue PD-L1 expression <50%.