Sviluppo di micelle a base di vitamina E TPGS per l’aumento della solubilità apparente della fenretinide

Abstract

La Fenretinide è un farmaco altamente lipofilo (Log P=7.4), che nonostante abbia già dimostrato una notevole attività antitumorale in svariati studi sia in vitro che in modelli animali, tuttavia non ha mai superato la fase II di sperimentazione clinica. I risultati parzialmente insoddisfacenti ottenuti nelle sperimentazioni cliniche sono attribuibili soprattutto alla scarsa solubilità della molecola in acqua, all’effetto di primo passaggio e dunque alla bassa biodisponibilità. Sulla base di queste considerazioni, si rende necessaria la ricerca di nuove formulazioni sia orali che parenterali al fine di aumentare le concentrazioni ematiche di farmaco e quindi la sua efficacia terapeutica. Quindi lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare la capacità della TPGS di micellare la Fenretinide, con l’obiettivo di aumentarne la solubilità apparente e di conseguenza renderla più biodisponibile.Inizialmente sono stati condotti degli studi preformulativi di solubilità di fase a 37 °C per valutare l’abilità del tensioattivo di incapsulare il farmaco lipofilo. Mediante la tecnica del solvent casting sono state preparate sette formulazioni partendo da miscele preparative contenenti 4-HPR:TPGS 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, e 1:60 (p/p). L’aumento di solubilità apparente di 4-HPR raggiunto mediante la micellizzazione è stato di 363 volte. Le micelle ottenute hanno evidenziato un diametro medio di 12 nm, un indice di polidispersione medio di un 0,147 e un potenziale Zeta leggermente negativo (-12 mV). Queste caratteristiche rendono le formulazioni adatte alla somministrazione per via endovenosa e all’accumulo nel tessuto tumorale per effetto EPR, mentre la carica superficiale negativa riduce l’interazione con le proteine plasmatiche. In conclusione, la TPGS si è rivelata un ottimo agente solubilizzante, capace di aumentare la solubilità apparente di 4-HPR e allo stesso tempo in grado di agire come chemiosensibilizzante potenziando in alcuni casi l’azione antitumorale.

Fenretinide is a highly lipophilic drug (Log P=7.4), which although it has already demonstrated significant antitumor activity in a variety of studies both in vitro and in animal models, nevertheless has never passed phase II clinical trials. The partially unsatisfactory results obtained in clinical trials are mainly attributable to the molecule's poor solubility in water, first-pass effect, and thus low bioavailability. Based on these considerations, it is necessary to search for new formulations both oral and parenteral in order to increase the blood concentrations of drug and thus its therapeutic efficacy. Therefore, the purpose of this thesis was to evaluate the ability of TPGS to micellarise Fenretinide, with the aim of increasing its apparent solubility and consequently making it more bioavailable.Initially, preformulative phase solubility studies were conducted at 37 °C to evaluate the surfactant's ability to encapsulate the lipophilic drug. Using the solvent casting technique, seven formulations were prepared from preparative mixtures containing 4-HPR:TPGS 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, and 1:60 (w/w). The apparent solubility increase of 4-HPR achieved by micellization was 363-fold. The micelles obtained showed an average diameter of 12 nm, an average polydispersity index of a 0.147 and a slightly negative Zeta potential (-12 mV). These characteristics make the formulations suitable for intravenous administration and accumulation in tumor tissue by EPR effect, while the negative surface charge reduces interaction with plasma proteins. In conclusion, TPGS proved to be an excellent solubilizing agent, capable of increasing the apparent solubility of 4-HPR and at the same time able to act as a chemosensitizer enhancing the antitumor action in some cases.