Nuovi catecoli 3-ciclopentilossi-4-difluorometossi sostituiti quali inibitori delle fosfodiesterasi 4D (PDE4D)

Abstract

Sulla base del coinvolgimento del cAMP in un gran numero di processi fisiologici e patologici, gli inibitori delle fosfodiesterasi (PDEI) hanno suscitato molto interesse, essendo in grado di aumentare i livelli intracellulari di cAMP. Tra le diverse isoforme di PDE esistenti, l’isoforma PDE4D ha mostrato un ruolo preponderante nella regolazione di funzioni fondamentali, tra cui la neuro-infiammazione e le funzioni cognitive. Negli ultimi 20 anni, presso il Dipartimento di Farmacia dell’Università degli studi di Genova, è stata sintetizzata una libreria di composti a struttura catecolica (GEBR library), risultati ottimi inibitori dell’isoforma PDE4D. Sulla base delle conoscenze acquisite, l’obbiettivo di questa tesi sperimentale è stata la progettazione, la sintesi e la valutazione in silico delle proprietà chimico-fisiche di sei nuovi composti caratterizzati da una struttura catecolica 3-ciclopentilossi-4-difluorometossi sostituita, allo scopo di ottenere nuovi inibitori della PDE4D. Tutti i composti sintetizzati sono stati inviati al “Latvian Institute of Organic Synthesis” di Riga, dove saranno effettuati studi cristallografici e saggi enzimatici sulla PDE4D e all’ Università di Brescia dove saranno eseguiti studi in vitro su cellule neuronali. I risultati di tali approfondimenti sono ancora in elaborazione.

Based on the involvement of cAMP in a large number of physiological and pathological processes, phosphodiesterase inhibitors (PDEIs) have attracted much interest, being able to increase cAMP intracellular levels. Among the different PDE isoforms, the PDE4D showed a prominent role in the regulation of fundamental functions, as neuro-inflammation and cognitive impairments. Over the past 20 years, at the Department of Pharmacy, University of Genova, a library of catechol-based compounds (GEBR library), able to inhibit PDE4D isoform, has been synthesized. Based on the acquired knowledge, the aim of this experimental thesis was the design, the synthesis, and the in silico evaluation of the physicochemical properties of six novel compounds characterized by a 3-cyclopentyl-4-difluoromethoxy substituted catechol structure, in order to obtain new PDE4D inhibitors. All synthesized compounds have been sent to the Latvian Institute of Organic Synthesis of Riga, where crystallographic studies and enzymatic assays on PDE4D will be carried out, and to the University of Brescia, where in vitro studies on neuronal cells will be performed. The results of these investigations are still being processed.