Effetti del Montelukast come antagonista del recettore GPR17 nella sclerosi laterale amiotrofica: uno studio preclinico in topi SOD1G93A

Abstract

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale caratterizzata dalla perdita progressiva dei motoneuroni (MN) e dalla conseguente atrofia muscolare, per la quale non sono attualmente disponibili terapie efficaci. La progressione della malattia è favorita da una neuroinfiammazione aberrante e dalla perdita precoce di oligodendrociti con proprietà rimielinizzanti. È stato recentemente dimostrato inoltre come la maturazione degli oligodendrociti durante la progressione della patologia non vada a termine e possa essere evocata da un’eccessiva presenza dei recettori GPR17 espressi dalle cellule precursori degli oligodendrociti maturi. Su questa base, potrebbero essere utili interventi farmacologici volti a bloccare o ridurre i segnali cellulari innescati da GPR17, per ripristinare un ambiente pro-rigenerativo e ristabilire le corrette funzioni degli oligodendrociti. Durante la mia tesi sperimentale ho partecipato ad un progetto di ricerca volto a studiare gli effetti terapeutici in vivo, nel modello murino di SLA SOD1G93A, in seguito a somministrazione orale di montelukast (MTK), un antagonista non selettivo di GPR17 e dei recettori CysLT1R. Il trattamento orale con MTK ha esteso significativamente la probabilità di sopravvivenza, ritardato la progressiva perdita di peso corporeo e migliorato la funzionalità motoria solo nei topi femmine SOD1G93A trattati con il farmaco. Nessun effetto benefico è stato invece osservato nei topi maschi, evidenziando una differenza basata sul sesso nell’attività protettiva di MTK. Lo studio presentato in questa tesi fornisce una prima prova preclinica che indica come il riposizionamento del farmaco MTK, un farmaco antiasmatico sicuro e già commercializzato, possa rappresentare una promettente strategia selettiva e differenziata per sesso per il trattamento personalizzato della SLA.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of motor neurons (MNs) and subsequent muscle atrophy, for which no effective therapies are currently available. Disease progression is favored by aberrant neuroinflammation and the early loss of oligodendrocytes with remyelinating properties. It has also recently been demonstrated an altered maturation of oligodendrocytes during the progression most lokely due to over expression of GPR17 on oligodendrocytes precursor cells. On this basis, pharmacological interventions aimed at blocking or reducing cellular signals triggered by GPR17 could be useful, to restore a pro-regenerative environment and re-establish the physiological functions of oligodendrocytes. During my experimental thesis I participated to a research project aimed at studying the therapeutic effects in vivo, following daily administration of montelukast (MTK), a non-selective antagonist of GPR17 and CysLT1R receptors, a safe and already marketed anti-asthma drug, in the SOD1G93A ALS mouse model. Oral treatment with MTK significantly extended the probability of survival, delayed progressive body weight loss, and improved motor function in female SOD1G93A mice treated only. No beneficial effect was observed in male mice, highlighting a sex-based difference in the protective activity of MTK. The study presented in this thesis provides the first preclinical evidence indicating that MTK repositioning, may represent a promising sex-selective and differentiated strategy for the personalized treatment of ALS.