Sintesi di derivati benzotriazolici con potenziale attività duale antiproliferativa/antiaggregante piastrinica

Abstract

Le cellule tumorali hanno la capacità di indurre l’attivazione e l’aggregazione piastrinica. A sua volta l’aggregazione piastrinica è coinvolta nella progressione del tumore in diversi tipi di cancro. Durante questo processo, le piastrine proteggono le cellule tumorali circolanti dalla lisi cellulare e dal sistema immunitario e liberano fattori di crescita, facilitando la diffusione metastatica e la crescita del tumore nel sito primario e nel sito delle metastasi. Si è sviluppata quindi una visione più ampia sull'induzione dell'aggregazione piastrinica da parte di fattori specifici del cancro. Questi fattori possono essere presenti sia sulla superficie delle cellule tumorali che nel microambiente interno alla neoplasia. Agire sull’aggregazione piastrinica indotta da cellule tumorali (TCIPA) da parte di farmaci antiaggreganti può aprire lo sviluppo di nuove modalità di trattamento. Sulla base di queste scoperte abbiamo sintetizzato una piccola libreria di idrazoni di idrazidi N-benzotriazolilacetiche con aldeidi derivate da vanillina e isovanillina quali possibili agenti duali. La sintesi prevede una serie di passaggi sintetici per ottenere gli opportuni intermedi. La reazione finale porta in alte rese ai prodotti desiderati, isolati come solidi cristallini bianchi. Tutti i composti hanno mostrato moderata attività antiaggregante piastrinica (aggregazione indotta da trombina), superiore a quella dell’aspirina presa come riferimento, e moderata attività su alcune linee tumorali (polmonari e al seno) a concentrazioni basso micromolari. Questi risultati consentono prime relazioni struttura-attività utili a progettare agenti duali più efficaci.

Tumor cells have the ability to induce platelet activation and aggregation. In turn, platelet aggregation is involved in tumor progression in several types of cancer. During this process, platelets protect circulating tumor cells from lysis and the immune system and release growth factors, facilitating metastatic spread and tumor growth at the primary site and at the site of metastases. A broader view has therefore developed on the induction of platelet aggregation by cancer-specific factors. These factors can be present both on the surface of the tumor cells and in the microenvironment inside the neoplasms. Acting on tumor cell-induced platelet aggregation (TCIPA) by anti-aggregating drugs can open up the development of new treatment modalities. Based on these findings we synthesized a small hydrazone library of N-benzotriazolylacetic hydrazides with aldehydes derived from vanillin and homovanillin as possible dual agents. The synthesis involves a series of synthetic steps to obtain the appropriate intermediates. The final reaction leads in high yields to the desired products, isolated as white crystalline solids. All compounds showed moderate antiplatelet activity (thrombin-induced aggregation), superior to that of aspirin taken as reference, and moderate activity on some tumor lines (lung and breast) at low micromolar concentrations. These results allow first structure-activity relationships useful for designing more effective dual agents.