Sintesi, proprietà antiproliferative e attività antimalariche dei composti 2-amminopirimidinici

Abstract

Lo scheletro 2-amminopirimidinico costituisce un sistema eterociclico ad elevata rilevanza farmaceutica essendo incorporato in diversi farmaci in utilizzo clinico. Al fine di identificare nuovi analoghi di interesse farmaceutico ed estendere le nostre conoscenze sulla reattività di N,S-acetali nei confronti di nucleofili azotati, è stata realizzata la sintesi sequenziale di una serie di 2-amminopirimidine non descritte in letteratura. I composti ottenuti sono stati preliminarmente saggiati in saggi cellulari per la loro attività antiproliferativa e citotossica. Inoltre, è stata valutata l’attività antimalarica su ceppi di Plasmodium Falciparum clorochina sensibili (D10) e clorochina resistenti (W2). La maggior parte dei composti saggiati non ha mostrato significative attività antiproliferative e citotossiche mentre il derivato 8b è risultato capace di bloccare la duplicazione dei ceppi di Plasmodium analizzati, risultando più efficace nei confronti della variante clorochina-resistente W2. Nel complesso i risultati acquisiti confermano la validità farmaceutica dei composti preparati e supportano ulteriori studi per estendere le correlazioni struttura-attività.

2-Aminopyrimidine scaffold represent a pharmaceutically relevant heterocycle characterizing several clinically relevant drugs. To identify novel biologically active analogue and extend our knowledge on the chemical reactivity of N,S-acetal towards nitrogen-containing nucleophiles, a new series of 2-aminopyrimidens has been prepared through sequential synthesis. The prepared compounds were preliminary tested for their antiproliferative and cytotoxic properties in cell-based assays. Furthermore, the novel 2-aminopyrimidines were teste for antimalarial activity against chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant P. Falciparum strains. The majority of the compounds did not show antiproliferative and cytotoxic activity, whereas compound 8b significantly inhibited the growth of P. Falciparum resulting more effective against the chloroquine-resistant strains. The collected data confirmed the pharmaceutical attractiveness of 2-aminopyrimidines and support further structure-activity relationship studies on this chemical class.