Efficacia di un modulatore allosterico del GABRAa5 sull'insonnia e sui risvegli notturni: uno studio su singolo paziente

Abstract

Contesto: La sindrome di Angelman (SA) è un raro disturbo del neurosviluppo dovuto alla perdita di funzione del gene UBE3A. I modulatori allosterici positivi del GABA hanno basi solide per l'uso nei problemi legati al sonno e, dato il meccanismo fisiopatologico della SA, potrebbero avere un razionale d'uso importante in questa sindrome. Abbiamo valutato l'efficacia di un modulatore allosterico del recettore GABA di tipo A contenente la subunità α5 (GABRAa5) sul sonno in un paziente con SA. Metodi: Un paziente con SA causata da delezione di 15q11.2-q13 ereditata per via materna è stato reclutato per ricevere il modulatore allosterico del GABRAa5 a una dose giornaliera di 60 mg per 12 settimane. I caregivers sono stati incaricati di compilare quotidianamente un diario del sonno e della sonnolenza durante il periodo pre-basale, la finestra di trattamento di 12 settimane e al follow-up (FU). I risultati sono stati suddivisi in periodi di 2 settimane. La significatività statistica è posta a p<0,05. Risultati: Il paziente era una ragazza di 17 anni con una grave disabilità intellettiva, ritardo psicomotorio, disturbi del sonno e atassia. La latenza di insorgenza del sonno è risultata statisticamente modificata fra il pre-basale e la settimana 2 (p=0,0008). È stata riscontrata una differenza significativa tra il periodo pre-basale e i successivi periodi di osservazione di 2 settimane fino alla dodicesima settimana di trattamento (p=0,0005). Non sono state osservate differenze significative tra il periodo pre-basale e il FU per quanto riguarda il sonno ininterrotto (p=0,7250) e il numero di risvegli notturni (p>0,9999). Non sono stati registrati eventi avversi durante il periodo di trattamento. Conclusioni: Il nostro studio dimostra l'efficacia di un modulatore allosterico del GABRAa5 sull'insonnia in un paziente con SA in delezione, associato ad un buon profilo di tollerabilità.

Background: Angelman syndrome (AS) is a rare neurodevelopmental disorder due to loss-of-function of the UBE3A gene. Gamma-aminobutyric acid (GABA)-positive allosteric modulators have solid basis for use in sleep-related problems and, given the pathophysiological mechanism of AS, they could have a broader rational of use in this syndrome. We prospectively evaluated the efficacy of an allosteric modulator of the GABA type A α5 subunit-containing receptor (GABRAa5) on sleep in a patient with AS. Methods: A patient with AS due to the maternally inherited 15q11.2-q13 deletion was enrolled to receive the GABRAa5 allosteric modulator at a daily dose of 60 mg for 12-weeks. The caregivers were put in charge to daily fill a sleep and somnolence diary during the pre-baseline period, the 12-weeks treatment window, and at the follow-up (FU). Results were subgrouped into periods of 2-weeks. Statistical significance was set at p<0.05. Results: The patient was a female girl of 17 years with profound intellectual disability, psychomotor delay, sleep disorders and ataxia. Sleep onset latency was found to statistically change when comparing the pre-baseline to week 2 (p=0.0008). A significant statistical difference was found between the pre-baseline and the subsequent 2-weeks observation periods up to the twelfth week of treatment (p=0.0005). No significant differences were observed between the pre-baseline and FU for what concerns uninterrupted sleep (p=0.7250) and the number of nocturnal awakenings (p>0.9999). No significant adverse events were recorded during the treatment period. Conclusions: Our study demonstrates the efficacy of a GABRAa5 allosteric modulator on insomnia in a patient with deletion AS, associated with good tolerability.