Studi computazionali per la ricerca di nuovi inibitori di sirtuina 2 (SIRT2)

Abstract

Le sirtuine (SIRTs) sono classificate come istone deacetilasi di classe III (HDACs), una famiglia di enzimi che catalizzano la rimozione dei gruppi acetili dalle ε-N-acetil lisina di amminoacidi di proteine istoniche, contrastando l’attività dell’istone acetiltransferasi (HATs). Le sirtuine includono sette isoforme (SIRT1-7) dotate di differenti localizzazioni subcellulari e specificità di substrato. Mentre SIRT1, SIRT6 e SIRT7 sono prevalentemente presenti come proteine nucleari, SIRT2 e SIRT3-5 sono rispettivamente citoplasmatiche e posizionate nel mitocondrio. SIRT2 è maggiormente espresso a livello del sistema nervoso centrale (SNC) essendo overespresso nelle patologie neurodegenerative, dove sembra promuovere l’evento neurodegenerativo. Di conseguenza, l’inibizione di SIRT2 è stata riportata come in grado di proteggere il neurone dalla tossicità dei livelli aumentati di α-sinucleina, segno distintivo del Morbo di Parkinson. Riguardo alla patologia di Alzheimer, è stato mostrato che l’inibizione di SIRT2 riduce l’espressione dell’enzima di conversione della β-amiloide 1 (BACE1) e migliora il deterioramento cognitivo in modelli animali di topo affetti dalla patologia. In aggiunta, l’espressione di SIRT2 è up o down regolata in differenti tumori maligni, rendendo i modulatori SIRT2 interessanti composti nella ricerca di agenti antitumorali. In questa tesi, stati sviluppati studi di Structure-Based Virtual Screening (SBVS) con lo scopo di ottenere maggiori informazioni riguardo al meccanismo di legame di differenti serie di inibitori SIRT2. In particolare, sono stati presi in considerazione composti simili e non a SirReal2, basandosi sui dati disponibili dalla letteratura. I risultati ottenuti hanno permesso: (i) di identificare le interazioni chiave per stabilizzare il complesso proteina-ligando; e (ii) di suggerire indicazioni utili per il successivo screening virtuale di nuovi composti plausibilmente dotati di attività inibitrice rispetto a SIRT2.

Sirtuins (SIRTs) are classified as class III histone deacetylases (HDACs), a family of enzymes that catalyze the removal of acetyl groups from ε-N-acetyl lysine aminoacids of histones proteins, counteracting the activity played by histone acetyltransferares (HATs). SIRTs include seven isoforms (SIRT1-7) endowed with different subcellular localization and substrate specificity. While SIRT1, SIRT6 and SIRT7 are predominant as nuclear proteins, SIRT2 and SIRT3-5 are mostly cytoplasmatic and placed in mitochondria, respectively. SIRT2 is mainly expressed at the central nervous system (CNS) being overexpressed in neurological disease, where it seems to promote neurodegenerative events. Accordingly, SIRT2 inhibition has been reported as able to protect neurons from toxicity due to α-synuclein increased levels, one hallmark in Parkinson’s disease. Regarding Alzheimer’s disease, SIRT2 inhibition was shown to reduce β-amyloid converting enzyme 1 (BACE1) expression and improve cognitive impairment in mouse models of the disease. In addition, SIRT2 expression is down- or up-regulated in different malignancies, making SIRT2 modulators interesting compound in the search of anticancer agents. Herein, Structure-Based Virtual Screening (SBVS) studies have been developed with the aim at gaining more information about the putative binding mode of different series of effective SIRT2 inhibitors. In particular, SirReal2-like compounds as well as non-SirReal2-based SIRT2 inhibitors have been taken into account, based on the available data reported in the literature. The obtained results allowed to: (i) identify the most relevant key contacts to stabilize the protein-ligand complexes; and to (ii) suggest useful hints for the following virtual screening of new compounds, conceivably endowed with SIRT2-targeting ability.