Sintesi di nuovi potenziali inibitori delle fosfodiesterasi 4 a struttura pirrolica.

Abstract

Le fosfodiesterasi (PDEs) sono una famiglia di enzimi deputati alla scissione di legami fosfodiesterici, tra cui l’idrolisi dell’AMP ciclico e del GMP ciclico, implicati nella regolazione di molte risposte fisiologiche e patologiche; per questo motivo gli inibitori delle PDEs sono stati studiati per il trattamento di diverse patologie. La famiglia delle fosfodiesterasi 4 (PDE4) è la maggiormente diversificata, ed in particolare la sottofamiglia PDE4D sembra essere implicata nella depressione, nell’apprendimento e nella memorizzazione. Lo scopo di questa tesi sperimentale è stata la progettazione e la sintesi di nuovi inibitori delle PDE4D partendo da composti di precedente sintesi (GEBR-library). Nel dettaglio, il lavoro di questa tesi si è focalizzato sulla sintesi di nove nuovi derivati caratterizzati dalla sostituzione isosterica dell’anello pirazolico, presente nei “lead compounds” della GEBR-library, con quello pirrolico, con lo scopo di verificare se la presenza dell’atomo di azoto N2 del pirazolo fosse fondamentale per l’interazione con il sito catalitico. Inoltre, per migliorare l’ancoraggio al sito della PDE4D, tutti i nuovi composti presentano sul nucleo catecolico un sostituente difluorometossilico. In attesa dei risultati biologici, per tutti i composti di nuova sintesi abbiamo valutato le caratteristiche chimico fisiche, farmacocinetiche, di “drug-likeness” e di medicinal chemistry, ottenendo risultati soddisfacenti.

Phosphodiesterases (PDEs) are a family of enzymes involved in hydrolysis of phosphodiesteric bonds of cAMP and cGMP, nucleotides responsible for the regulations of many physiological and pathological processes; for this reason, PDEs inhibitors have been investigated for the treatment of a multitude of diseases. Phosphodiesterases-4 (PDE4) and in particular, the PDE4D subtype is implicated in different pathological processes as depression, learning and memory impairment. The focus of this experimental thesis is the design and the synthesis of new PDE4D inhibitors, starting from previously reported compounds (GEBR-library). In detail, we reported nine new compounds characterized by an isosteric replacement of pyrazole ring, present in the previous lead compound of GEBR-library, in order to verify if the N2 nitrogen atom of pyrazole ring is essential for the interaction with target protein. Moreover, all new compounds present on the catecholic core a difluorometoxy substituent in order to improve anchorage to PDE4D’s catalytic site. Also in silico chemical, physical, pharmacokinetics,‘’drug-likeness’’ and medicinal chemistry properties for all the new compounds have been calculated, obtaining satisfactory results.