Problematiche diagnostiche e di management delle sindromi rare. Il modello dei pazienti MEN1-like.

Abstract

INTRODUZIONE I tumori e le sindromi rare sono patologie spesso sottodiagnosticate, se non neglette, ed in questo contesto le sindromi di predisposizione genetica allo sviluppo di neoplasie neuroendocrine sono un ottimo modello per illustrarne ed approfondirne le problematiche. METODI Nel contesto di uno studio collaborativo nazionale, sono stati raccolti dati clinici e genetici di 125 pazienti rientranti nella definizione di MEN1-like (quadro clinico compatibile o sovrapponibile con la sindrome MEN1) partendo da un campione iniziale di 195. Sono stati esclusi pazienti deceduti, persi al follow-up o con riscontro di variante patogenetica già identificata in altro parente. Dopo una fase di analisi preliminare, relativa a frequenza di riscontro di varianti patogenetiche e VUS, valutazione delle carenze nell’analisi molecolare e categorizzazione clinica, è stata condotta un’analisi molecolare tramite pannello genetico custom che include tutti i geni ad oggi correlabili a sindromi di predisposizione alle neoplasie neuroendocrine. RISULTATI Dai risultati dei primi 64 campioni sono state riscontrate altre 4 varianti patogenetiche in altrettanti pazienti, di cui 2 nel gene MEN1, 1 nel gene GCM2 ed 1 nel gene CD73. Inoltre, sono state riscontrate altre 5 varianti VUS nei geni CASR, CDKN2B, CDC73 e VHL. CONCLUSIONI Da questo studio è emerso che utilizzando un pannello genetico esteso, considerato il campione di partenza, il rate di riscontro di varianti patogenetiche anche in geni non-MEN1 è già rilevante e potrebbe crescere con il proseguimento delle analisi. L’utilizzo di un pannello esteso e basato su solidi dati scientifici è importante per valutare la frequenza di riscontro di varianti patogenetiche in più geni correlati a tali sindromi, migliorare i criteri di genetic assessment, costruire casistiche più ampie sulle quali effettuare valutazioni con importanti ricadute cliniche su pazienti affetti da sindromi rare, o ancora poco note, e al momento raramente identificati.

INTRODCUTION Rare cancers and syndromes are diseases that are often underdiagnosed, if not neglected, and in this context, hereditary syndromes of predisposition to the development of neuroendocrine neoplasms are an excellent model to illustrate and explore their issues. METHODS In the context of a national collaborative study, clinical and genetic data of 125 patients falling within the definition of MEN1-like (clinical picture compatible or overlapping with MEN1 syndrome) were collected from an initial sample of 195. Patients who died, were lost to follow-up, or had pathogenic variant already identified in another relative, were excluded. After a preliminary analysis phase regarding frequency of pathogenic variant and VUS, evaluation of deficiencies in molecular analysis, and clinical categorization, a molecular analysis was performed using a custom genetic panel, including all genes whose pathogenic variants are insofar correlated with syndromes of predisposition to neuroendocrine neoplasms. RESULTS From the results of the first 64 samples, 4 more pathogenic variants were found in as many patients, including 2 in the MEN1 gene, 1 in the GCM2 gene and 1 in the CD73 gene. In addition, 5 more VUS variants were found in the CASR, CDKN2B, CDC73 and VHL genes. CONCLUSIONS This study showed that using an extended genetic panel, considering the starting sample, the rate of finding pathogenic variants even in non-MEN1 genes is already relevant and could increase as the analysis continues. The use of an extended panel based on solid scientific data is important to assess the frequency of pathogenic variants in more genes related to these syndromes, refine genetic assessment criteria, and build larger case series on which to carry out evaluations with important clinical implications on patients with rare syndromes, or still poorly known, and currently rarely identified.