Relazione tra disfunzioni monoaminergiche e accumulo di proteine patologiche nella malattia di Alzheimer

Abstract

Introduzione: L’alterazione dei sistemi monoaminergici nella malattia di Alzheimer (AD) potrebbe essere un potenziale obiettivo per trial clinici. Di conseguenza l’interazione fra l’accumulo di proteine patologiche e i sistemi a proiezione diffusa nell’AD risulta clinicamente rilevante. Materiali e metodi: Abbiamo incluso 50 pazienti con AD (età media: 72.66 ± 8.03) e 42 controlli sani (HC) (età media: 70 ± 8.53). Utilizzando le immagini [18F]FDG-PET come marcatore di neurodegenerazione, il liquor per la quantificazione di β-amiloide42, β-amiloide40 e proteina tau, e il MMSE come misura globale del funzionamento cognitivo, i pazienti con AD sono stati divisi in due gruppi basati sul punteggio MMSE (AD demenza -ADD- <24; AD con declino cognitivo lieve -MCI-AD- ≥24). Eseguendo un’analisi basata sui voxel fra AD e HC, per l’intero gruppo di AD, per i gruppi ADD e MCI-AD separatamente, con il toolbox JuSpace abbiamo studiato la correlazione fra le immagini [18F]FDG-PET e le mappe di distribuzione corticale della dopamina, serotonina, noradrenalina e trasportatori colinergici vescicolari (VAChT). Risultati: Nell’intero gruppo AD la distribuzione dell’ ipometabolismo corticale è stato associato ad una notevole riduzione della disponibilità di VAChT (p = 0.018), associazione rimasta notevole nel gruppo ADD (p= 0.006), non in quello MCI. I livelli di β-amiloide42 e la β-amyloid42/40 sono stati inversamente correlati al VAChT nel gruppo ADD (p= 0.003; p = 0.038, rispettivamente). Non è stata trovata correlazione nel gruppo MCI-AD. Discussione: Nella fase ADD abbiamo mostrato un notevole danno nelle regioni corticali bersaglio del sistema colinergico, esplicando la riduzione di efficacia degli inibitori della colinesterasi nella fase di demenza conclamata. Il danno ai sistemi a proiezione diffusa nell’AD impatta in primis il sistema colinergico che, in una fase più avanzata di malattia, è troppo compromesso per rispondere ad una specifica stimolazione neurotrasmettitoriale.

Background: The alteration of monoaminergic systems in Alzheimer's disease (AD) might be a potential target for clinical trials. Hence, the interaction between the pathological accumulation of misfolded proteins and diffuse projection systems in the AD continuum is of clinical relevance. Materials and Methods: We included 50 patients with AD (mean age: 72.66 ± 8.03) and 42 Healthy Controls (mean age: 70 ± 8.53). We acquired brain [18F]FDG-PET images as a marker of neurodegeneration, CSF for β-amyloid42, β-amyloid40 and tau protein quantification, and MMSE as a measure of global cognitive functioning. We divided the AD patients in two groups based on MMSE score (AD Dementia -ADD- <24; MCI-AD ≥24) to study different stages of the disease. We performed voxel-based analysis between AD vs HC, both in the whole group, then in ADD and MCI-AD groups, separately. Using JuSpace toolbox we explored the correlation between [18F]FDG-PET images and PET maps of dopamine (DAT), serotonin (SERT), noradrenaline (NAT) and choline vesicular (VAChT) transporters cortical distribution. Results: In the whole AD group, the distribution of relative cortical hypometabolism was associated with a significant reduction of VAChT availability (p = 0.018). This association remained significant when exploring the ADD group (p = 0.006), but not the MCI one. β-amyloid42 levels and β-amyloid42/40 ratio was inversely correlated with VAChT in the ADD group (p= 0.003; p = 0.038, respectively). No correlation was found in the MCI-AD group. Discussion: In the ADD phase we showed a significant damage in the cortical regions targeted by the cholinergic system. This provides an explanation of the reduction of the cholinesterase inhibitors efficiency in the dementia phase. The damage of monoaminergic diffuse projection systems in the AD continuum primarily impacts the cholinergic system, which, at a more advanced stage of the disease, is too impaired to respond to specific neurotransmitter stimulation.