Terapia genica nella SMA: esperienza dell'Istituto Giannina Gaslini

Abstract

Background: La SMA (atrofia muscolare spinale) è una rara e grave malattia genetica dei motoneuroni, causata da un difetto del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q, che porta a una progressiva debolezza e atrofia muscolare. La malattia è classicamente suddivisa in diversi tipi (0-IV), in base all'età di insorgenza e alla funzione motoria massima raggiunta. La SMA di tipo I (SMA-I) rappresenta circa il 50–60% di tutte le forme ed è la prima causa di decesso in età pediatrica per malattia genetica. Negli ultimi anni differenti terapie ormai in commercio hanno rivoluzionato la storia naturale di questa patologia, in particolare per la forma di tipo I, per la quale sono disponibili terapie SMN dipendenti, che agiscono ripristinando il gene SMN1 a livello di DNA, o modulando il gene SMN2 a livello di RNA.

Metodi: Tre pazienti (pz.) SMA-I, due femmine e un maschio, sono stati sottoposti a terapia genica con onasemnogene abeparvovec, tra i 26 giorni e i 10 mesi di vita e sono stati monitorati attraverso dedicate e standardizzate scale di valutazione motorie e indagini elettrofisiologiche. Un paziente è stato diagnosticato nelle prime settimane di vita attraverso un progetto pilota di screening neonatale della Regione Liguria e tempestivamente trattato.

Risultati: A distanza di 18-24 mesi dall’inizio della terapia, tutti i pz. sono viventi, non hanno presentato particolari reazioni avverse e hanno raggiunto importanti traguardi motori nel periodo di follow-up. Due pz. hanno raggiunto il traguardo di stare seduti senza supporto e il pz. trattato nel primo mese di vita ha raggiunto le tappe dello sviluppo psicomotorio nei tempi fisiologici.

Conclusioni: I risultati dei nostri pazienti hanno confermato in un setting di real world i dati ottenuti nei trials terapeutici, sottolineando l’importanza per questa patologia di una precoce diagnosi per un tempestivo intervento terapeutico.

Background: SMA (spinal muscular atrophy) is a rare and severe genetic motor neuron disease caused by a defect in the SMN1 gene located on chromosome 5q, leading to progressive muscle weakness and atrophy. The disease is classically divided into several types (0-IV), based on age of onset and maximum motor function achieved. SMA type I (SMA-I) accounts for about 50-60% of all forms and is the leading cause of death in pediatric children due to genetic disease. In recent years different therapies now on the market have changed the natural history of this disease, particularly for the type I form, for which SMN-dependent therapies are available, acting by restoring the SMN1 gene at the DNA level, or modulating the SMN2 gene at the RNA level.

Methods: Three patients (pcs.) SMA-I, two females and one male, underwent gene therapy with onasemnogene abeparvovec, between 26 days and 10 months of age and were monitored through dedicated and standardized motor rating scales and electrophysiological investigations. One patient was diagnosed in the first weeks of life through a Liguria Region neonatal screening pilot project and promptly treated.

Results: Eighteen to 24 months after the start of treatment, all pts are living, have not presented any particular adverse reactions and have achieved important motor milestones in the follow-up period. Two pts achieved the goal of sitting without support, and the pt. treated in the first month of life reached psychomotor developmental milestones in the physiological time frame.

Conclusions: The results of our patients have confirmed in a real-world setting the data obtained in therapeutic trials, highlighting the importance for this pathology of early diagnosis for timely therapeutic intervention.