Analisi untargeted multi-omica di una ampia coorte di pazienti con glicogenosi: possibile identificazione di nuovi biomarkers e target terapeutici

Abstract

OBIETTIVI: Al fine di identificare possibili nuovi biomarker, target terapeutici e ampliare le conoscenze dei meccanismi fisiopatologici delle glicogenosi epatiche (GSD) è stata condotta un’analisi multiomica untargeted. METODI: Il seguente studio osservazionale prospettico monocentrico non farmacologico ha confrontato i campioni di plasma di 29 pazienti con GSD epatica (13 Ia, 2 Ib, 11 III, 1 VI, 2 IX di età compresa tra 1 e 48 anni) con una coorte di 29 controlli sani, appaiati per età e sesso, mediante analisi metabolomica con cromatografia liquida con colonna C18 (HPLC) associata a spettrometria di massa Fusion Tribrid Orbitrap. RISULTATI: Indipendentemente dal sottotipo di GSD epatica analizzata, l’analisi ha evidenziato una marcata variazione metabolomica e una netta segregazione tra i casi e controlli. Alterazioni statisticamente significative (FDR>0,05 e S0>0,1) tra i due gruppi sono state identificate in 59 metaboliti caricati positivamente e 49 metaboliti caricati negativamente mediante HPLC. In particolare, Tryptophan, Linoleic acid e Glycocholate sono risultati differenti tra GSD e in sani sia con carica positiva che negativa. Non sono emerse differenze significative legate al sesso, alla terapia dietetica o farmacologica adottata. CONCLUSIONI: Per quanto a nostra conoscenza, questo è lo studio di metabolomica untargeted con la numerosità campionaria maggiore per patologia. I dati confermano la presenza di una netta segregazione e differente milieu metabolico tra pazienti GSD e soggetti sani, permettendo di ipotizzare una correlazione tra i metaboliti riscontrati alterati e il quadro clinico e fisiopatologico. Tali speculazioni sembrerebbero confermate dalla presenza di un unico paziente GSD sottoposto a trapianto di fegato, con profilo metabolomico “deviante” in quanto analogo a quello dei controlli. Questi risultati appaiono promettenti per poter identificare nuovi biomarker ed il monitoraggio delle complicanze a lungo termine.

BACKGROUND: We conducted an untargeted multiomics analysis to identify potential new biomarkers, therapeutic targets, and expand our understanding of the pathophysiological mechanisms of hepatic glycogenosis (GSD). METHODS: This prospective single-center, nonpharmacologic observational study compared plasma samples from 29 patients with hepatic GSD (13 GSD-Ia, 2 GSD-Ib, 11 GSD-III, 1 GSD-VI, 2 GSD-IX from 1 to 48 years old) with a cohort of 29 age- and sex-matched healthy controls. A consequent metabolomics analysis was performed using C18 column liquid chromatography (HPLC) coupled with Fusion Tribrid Orbitrap mass spectrometry. RESULTS: Regardless of the GSD subtype analyzed, our analysis revealed significant metabolomic variation and segregation between cases and controls. We identified 59 positively charged metabolites and 49 negatively charged metabolites by HPLC that showed statistically significant alterations (FDR>0,05 e S0>0,1) between the two groups. Specifically, Tryptophan, Linoleic acid and Glycocholate exhibited altered behavior between GSD patients and healthy controls in both positively and negatively charged states. No significant differences were observed in relation to sex, diet or drug therapy. CONCLUSION: To the best of our knowledge, this is the largest untargeted metabolomics study conducted on GSD patients. Our data confirms distinct metabolic profiles and segregation between GSD patients and healthy subjects, suggesting a potential correlation between the altered metabolites and the clinical and pathophysiological characteristics of GSD. This speculation is further supported by the presence of a single GSD patient who underwent liver transplantation and exhibited a metabolomic profile similar to that of healthy controls. These findings hold promise for the identification of new biomarkers and long-term monitoring of complications associated with GSD.