Progettazione e sintesi di nuovi derivati cumarinici con potenziale attività anti-glioblastoma

Abstract

I tumori del cervello e di altri sistemi nervosi si collocano al 16° posto tra i principali tipi di cancro, con una stima di 23.890 nuovi casi diagnosticati e 18.020 decessi nel 2020 negli Stati Uniti. Il glioblastoma, noto anche come glioblastoma multiforme (GBM), è un glioma di grado 4 ed è il tumore più comune e letale del sistema nervoso centrale (SNC), con un'incidenza di circa tre casi per 100.000 adulti all'anno, costituendo circa il 15% di tutti i tumori cerebrali primari e il 50% dei tipi maligni. La sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da GBM è di circa un anno dalla diagnosi, e la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 7%, anche con l'asportazione chirurgica seguita da radioterapia e chemioterapia. La sua resistenza al trattamento è in gran parte causata dalla sua nota eterogeneità a livello molecolare e cellulare. Infatti il GBM non è una singola malattia ma rappresenta un insieme di malattie con origine cellulare e alterazioni molecolari distinte. Il mio lavoro sperimentale è stato rivolto alla progettazione e sintesi di una piccola libreria di nuove idrazidi dell’acido cumarin-3-carbossilico 8-sostituito con aldeidi derivate dalla omovanillina. Una precedente serie ha mostrato in alcuni saggi effettuati al National Cancer Institute di Bethesda una interessante e selettiva attività antiproliferativa su diverse linee cellulare di tumori cerebrali ed in particolare contro vari gliomi. I nuovi derivati possono ampliare le relazioni struttura-attività utili a ottimizzare l’attività antiproliferativa. Per ottenere i composti finali è stata necessaria, da una parte la sintesi del nucleo cumarinico 8-sostituito portante in posizione 3 il gruppo idrazidico, dall’altra la sintesi delle aldeide complesse non disponibili in commercio. La sintesi finale ha portato agli idrazoni desiderati in alta resa. Tutti i nuovi composti sono stati caratterizzati tramite punto di fusione, analisi elementare e spettri NMR.

Tumors of the brain and other nervous systems rank 16th among the major types of cancer, with an estimated 23,890 new cases diagnosed and 18,020 deaths in 2020 in the United States. Glioblastoma, also known as glioblastoma multiforme (GBM), is a grade 4 glioma and is the most common and lethal tumor of the central nervous system (CNS), with an incidence of approximately three cases per 100,000 adults/year, constituting about 15% of all primary brain tumors and 50% of malignant types. The median survival of GBM patients is approximately one year from diagnosis, and 5-year survival is less than 7%, even after surgical excision followed by radiation and chemotherapy. Its resistance to treatment is largely caused by its known heterogeneity at the molecular and cellular level. In fact, GBM is not a single disease but represents a set of diseases with cellular origin and distinct molecular alterations. My experimental work was aimed at the design and synthesis of a small library of novel 8-substituted coumarin-3-carboxylic acid hydrazides with homovanillin-derived aldehydes. A previous series has shown in some assays carried out at the National Cancer Institute of Bethesda an interesting and selective antiproliferative activity on various cell lines of brain tumors and in particular against various gliomas. The new derivatives can broaden the structure-activity relationships useful for optimizing the antiproliferative activity. To obtain the final compounds it was necessary, on the one hand, the synthesis of the 8-substituted coumarin nucleus carrying the hydrazide group in position 3, on the other, the synthesis of complex aldehydes not commercially available. The final synthesis resulted in the desired hydrazones in high yield. All new compounds were characterized by melting point, elemental analysis and NMR spectra.