Ruolo del canale TRPM2 nel tessuto adiposo e nel fegato durante la termogenesi

Abstract

L’attività di ricerca di questa tesi è stata indirizzata ad indagare il ruolo che il canale ‘’transient receptor potential melastatin 2’’, noto come TRPM2, svolge nel tessuto adiposo e nel fegato durante il processo di termogenesi. Nei mammiferi il tessuto adiposo può essere costituito da tre tipologie di cellule: adipociti bianchi, bruni e beige. Questi ultimi possono emergere all'interno dei depositi di tessuto adiposo bianco (WAT) quando opportunamente stimolati, in un processo che prende il nome di “browning’’, in quanto le cellule beige assumono caratteristiche morfologiche molto più simili alle cellule del tessuto adiposo bruno (BAT). Il browning del WAT e l’attivazione del BAT sono due fenomeni associati al processo di termogenesi, ovvero la produzione di calore, che avviene grazie alla proteina disaccoppiante ‘’Uncopling protein 1’’ (UCP1). TRPM2 è un canale cationico che permette il passaggio di ioni Ca2+, la cui apertura è attivata dal legame con diverse molecole, tra le principali l’ADP-ribosio (ADPR). Questo nucleotide è il prodotto dell’attività di diversi enzimi, tra cui CD38, un enzima di cui è stato studiato il ruolo nella termogenesi in precedenti studi. E’ stato osservato in modelli murini che, in seguito allo stimolo termogenico, l’ espressione di CD38 diminuiva e che la sua assenza portava ad una maggiore attivazione del BAT e un maggiore browning del WAT. Pertanto, ci siamo interessati al ruolo del canale TRPM2, per comprendere come e quanto esso fosse coinvolto nella termogenesi: i risultati hanno sottolineato un andamento opposto rispetto a quelli ottenuti con CD38, mostrando come le due proteine non siano coinvolte nella stessa via metabolica e che la presenza di TRPM2 sia necessaria per la termogenesi. Gli studi che chiariscono i meccanismi molecolari che regolano il processo del “browning” sono importanti per identificare possibili approcci terapeutici utili nel trattamento dell'obesità e delle patologie metaboliche ad essa associate.

The research carried out in this thesis aimed to investigate the role played by the "transient receptor potential melastatin 2" channel, known as TRPM2, in adipose tissue and liver during the process of thermogenesis. In mammals, adipose tissue can be composed of three types of cells: white adipocytes, brown adipocytes, and beige adipocytes. The beige one can emerge within white adipose tissue (WAT) when properly stimulated, in a process called "browning," because beige cells assume morphological characteristics more similar to brown adipose tissue (BAT) cells. Browning of WAT and activation of BAT are two phenomenon associated with thermogenesis, the production of heat, which occurs thanks to the uncoupling protein 1 (UCP1). TRPM2 is a cation channel that allows the calcium influx, whose opening is activated by the binding with several molecules, among the main ones being ADP-ribose (ADPR). This nucleotide is the product of the activity of various enzymes, including CD38, an enzyme whose role in thermogenesis has been studied in previous researches. It has been observed in mice models that, following thermogenic stimulation, CD38 expression decreased, and its absence led to increased BAT activation and more browning of WAT. Therefore, we were interested in the role of the TRPM2 channel to understand how and how much is involved in thermogenesis. The results highlighted an opposite trend compared to those obtained with CD38, showing that the two proteins are not involved in the same metabolic pathway and that the presence of TRPM2 is necessary for thermogenesis. Studies that clarify the molecular mechanisms that regulate "browning" process are important to identify possible therapeutic approaches useful in the treatment of obesity and metabolic disorders associated with it.