Progettazione e sviluppo di composti chelanti quali potenziali agenti multitarget per il trattamento dell' Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è a livello mondiale la più comune e grave malattia neurodegenerativa dipendente dall'età. Nonostante la grande quantità di ricerche dedicate alla delucidazione di questa patologia e allo sviluppo di farmaci efficaci, la natura multifattoriale e la complessità dell’AD sono le cause dell'assenza di cure efficaci. I farmaci attualmente disponibili sono utilizzati principalmente per compensare il declino del neurotrasmettitore acetilcolina mediante l'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) o influenzare la trasmissione glutammatergica (NMDA), ma forniscono solo benefici sintomatici temporanei e non arrestano la progressione dell'AD. Sebbene i molteplici fattori che contribuiscono a scatenare l'insorgenza e la progressione dell'AD non siano ancora del tutto chiariti, sono state riconosciute diverse caratteristiche patologiche e vie metaboliche che contribuiscono alla malattia, come la disomeostasi dei metalli, l‘errato ripiegamento di alcune proteine, lo stress ossidativo e la carenza di neurotrasmettitori a livello cerebrale. Di conseguenza, di recente si è diffuso un ampio interesse per lo sviluppo di ligandi multitarget (MTDL) capaci di interagire simultaneamente con diversi bersagli patologici. In questa Tesi vengono presentati esempi recenti (dal 2016 a oggi) di composti capaci di chelare ioni metallici con caratteristiche multifunzionali (MTDL). Questi composti permettono di colpire diversi bersagli o vie biochimiche coinvolte nell’Alzheimer, come la modulazione di specifici ioni biometallici (Cu, Fe, Zn) e l’errato ripiegamento proteico (β-amiloide e proteina tau), l'attività antiossidante e l'inibizione delle colinesterasi. Le proprietà riscontrate per questi ibridi sono illustrate confrontandole con i composti originali di riferimento; alcuni MTDL sono stati indicati come composti “lead”, utili per il proseguimento di futuri studi in vista di potenziali efficaci applicazioni nella terapia dell’Alzheimer.

Alzheimer's disease (AD) is the most common and serious age-dependent neurodegenerative disease worldwide. Despite the large amount of research devoted to the elucidation of this pathology and the development of effective drugs, the multifactorial nature and complexity of AD are the causes of the absence of effective treatments. Currently available drugs are mainly used to compensate for the decline of the neurotransmitter acetylcholine by inhibition of acetylcholinesterase (AChE) or affect glutamatergic transmission (NMDA), but provide only temporary symptomatic benefits and do not halt the progression of AD. Although the multiple factors that contribute to triggering the onset and progression of AD are not yet fully understood, several pathological features and metabolic pathways have been recognized as contributing to the disease, such as metal dyshomeostasis, misfolding of some proteins, oxidative stress and neurotransmitter deficiency in the brain. As a result, there has recently been widespread interest in the development of multitarget ligands (MTDLs) capable of interacting simultaneously with several pathological targets. This Thesis presents recent examples (from 2016 to today) of compounds capable of chelating metal ions with multifunctional properties (MTDL). These compounds allow to target different biochemical targets or pathways involved in Alzheimer's, such as the modulation of specific biometallic ions (Cu, Fe, Zn) and protein misfolding (β-amyloid and tau protein), antioxidant activity and the cholinesterase inhibition. The properties found for these hybrids are illustrated by comparing them with the original reference compounds; some MTDLs have been indicated as "lead" compounds, useful for future studies in view of potential effective applications in the treatment of Alzheimer.