Inibitori duali PDE4/ChE quali potenziali agenti anti-Alzheimer

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD), una delle maggiori minacce per la salute umana, è caratterizzata da declino cognitivo e da anomalie comportamentali. L’adenosina monofosfato ciclica (cAMP) e la guanosina monofosfato ciclica (cGMP) che svolgono un importante ruolo nell’apprendimento e nel processo di memorizzazione, sono idrolizzate dalle fosfodiesterasi (PDE), altamente espresse nel cervello. L’inibizione delle varie isoforme delle PDE può risultare utile per contrastare l’AD. Ad oggi sono stati scoperti numerosi inibitori della PDE con significativi effetti di potenziamento cognitivo in modelli animali, con più di dieci agenti entrati in studi clinici. In questa Tesi viene descritta la sintesi di una piccola libreria di nuovi ibridi caratterizzati dall’unione tramite un linker 2-idrossipropilico tra uno scaffold presente in diversi inibitori delle PDE4 e spezzoni basici di varia natura, tra i quali piperazine e piperidine, generalmente coinvolti nell’inibizione delle colinesterasi. I composti così ottenuti potrebbero rivelarsi potenziali agenti multitarget. Dai primi saggi effettuati si è riscontrata una moderata attività inibitoria sull’acetilcolinesterasi, nell’intervallo basso micromolare, e una discreta selettività rispetto alla butirrilcolinesterasi.

Alzheimer's disease (AD), one of the greatest threats to human health, is characterized by cognitive decline and behavioral abnormalities. Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), which play an important role in the learning and memorization process, are hydrolysed by phosphodiesterases (PDEs), highly expressed in the brain. Inhibition of various PDE isoforms may be useful in counteracting AD. To date, a number of PDE inhibitors have been discovered with significant cognition-enhancing effects in animal models, with more than ten agents entering in clinical trials. This Thesis describes the synthesis of a small library of new hybrids characterized by the union through a 2-hydroxypropyl linker between a scaffold present in different PDE4 inhibitors and basic fragments of various nature, including piperazines and piperidines, generally involved in the cholinesterase inhibition. The compounds thus obtained could prove to be potential multitarget agents. The first assays carried out revealed a moderate inhibitory activity on acetylcholinesterase, in the low micromolar range, and a moderate selectivity with respect to butyrylcholinesterase.