La genetica: un'arma per sconfiggere la malattia di Parkinson. Studio genetico e clinico in pazienti con mutazioni del gene GBA presso l' IRCCS Ospedale Policlinico San Martino.

Abstract

Introduzione: La malattia di Parkinson è un disturbo neurodegenerativo comune; colpisce più del 3% della popolazione >65 anni. La genetica e la genomica hanno identificato diversi geni responsabili di forme ereditarie di PD o che aumentano il rischio di sviluppo della malattia. Il gene GBA, codificante per la glucocerebrosidasi, è il più importante fattore di rischio genetico. Il quadro clinico PD-GBA è caratterizzato da un'età di insorgenza più precoce, una progressione più rapida e da un maggior rischio di deficit cognitivo. La scoperta del legame tra GBA e PD è fondamentale per la comprensione della patogenesi della malattia e per lo sviluppo di nuove terapie. Obiettivi e metodi: Il nostro studio, condotto presso l’Ambulatorio per i Disturbi del Movimento dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, ha coinvolto pazienti con PD a esordio precoce (<50 anni) e/o con familiarità a cui è stata proposta una consulenza genetica e il test molecolare per la ricerca di mutazioni nei geni associati al PD. Gli obiettivi dello studio sono stati di caratterizzare clinicamente, strumentalmente e geneticamente una coorte di pazienti con PD, stimare la percentuale di varianti GBA e stratificare i pazienti in base al loro background genetico. Risultati: Su 131 pazienti l'analisi molecolare è stata conclusiva in 20, con un tasso diagnostico del 15,3%. I geni più frequentemente mutati sono stati GBA e LRRK2 (55% e 25%). I pazienti PD-GBA presentano un’età all’esordio minore rispetto al PD idiopatico. Quattro pazienti presentano deficit cognitivo alla prima visita. Conclusioni: La stratificazione dei pazienti in base al loro background genetico è utile per inquadrare la prognosi e per impostare un follow-up personalizzato. In base alla letteratura e alla nostra esperienza riteniamo che l'offerta del test genetico dovrebbe essere parte del percorso clinico di questi pazienti in quanto può aiutare a definire meglio la prognosi, il decorso della malattia e la risposta ai trattamenti.

Introduction: Parkinson's disease is a common neurodegenerative disorder affecting >3% of the population > 65 years. Genetics and genomics identified genes that are responsible for inherited forms of PD or that confer an increased risk of developing the disease. The GBA gene, encoding for glucocerebrosidase, is the most important genetic risk factor for the development of the disease. PD-GBA is characterized by an earlier age of onset, a more rapid progression, and a higher risk of cognitive impairment. The discovery of the link between GBA and PD is a fundamental for the understanding of the pathogenesis of the disease and for the development of new therapeutic strategy.

Objectives and methods: Our study, conducted at the Clinic for Movement Disorders of the IRCCS San Martino Polyclinic Hospital, involved patients with early-onset PD (<50 years) and/or with a family history. It was offered the possibility of carrying out genetic counseling and molecular test to search variants in the PD-associated genes. The aims of the study were to clinically, instrumentally and genetically characterize a cohort of patients with PD, to estimate the percentage of GBA variants and to stratify patients according to their genetic background.

Results: Of 131 PD patients, the molecular analyses have been conclusive in 20 of them, with a diagnostic rate of 15.3%. The most frequently mutated genes were GBA and LRRK2 (55% and 25%). Patients PD-GBA have a lower age at onset than idiopathic PD. Four patients had cognitive deficit at the first visit.

Conclusions: The stratification of patients, based on their genetic background, is useful for frame the prognosis and for setting up an appropriate therapeutic strategy and follow-up. Therefore, based on the literature and on our findings, we believe that the genetic test should be offered in the clinical path of these patients because it can help to better define the prognosis, the course of the disease and the response to treatments.