Ipilimumab nel trattamento dei tumori neuroendocrini ipofisari aggressivi e resistenti ai farmaci

Abstract

I tumori ipofisari, sebbene nella maggior parte dei casi risultino benigni, talvolta manifestano un comportamento aggressivo, caratterizzato da invasione dei tessuti circostanti, rapida crescita e resistenza ai trattamenti standard (chirurgia, trattamenti medici convenzionali e radioterapia). In caso di refrattarietà a questi trattamenti, viene impiegata la temozolomide; tuttavia, in circa il 30% dei casi anche questo farmaco risulta inefficace. Per questo motivo, sono attualmente in studio nuove opzioni terapeutiche: tra queste rientra l’immunoterapia, ed in particolare gli inibitori dei checkpoints immunologici (ICIs). In questa tesi, viene indagato un possibile ruolo di Ipilimumab (IPI, anticorpo monoclonale diretto contro CTLA-4) nel trattamento dei tumori ipofisari refrattari alle terapie tradizionali. L’idea dello studio nasce dall’osservazione che in una percentuale non indifferente di pazienti affetti da melanoma e trattati con IPI, si sviluppa ipofisite linfocitaria e che le cellule ipofisarie possono esprimere il CTLA-4. In base a questi dati, abbiamo voluto approfondire le ragioni per le quali questo fenomeno di autoimmunità interessi in maniera specifica e frequente l’ipofisi (e non altri organi endocrini), se sia correlato all’espressione di CTLA-4 sul tessuto ipofisario e se questa combinazione di eventi possa essere sfruttata a favore di un possibile utilizzo di IPI nel trattamento dei tumori ipofisari aggressivi. Nel nostro studio, abbiamo utilizzato due modelli cellulari di adenoma ipofisario, GH-secernente (GH4C1) ed ACTH-secernente (AtT20/v16-F2), allo scopo di dimostrare in prima analisi l’espressione di CTLA-4 e, successivamente, un possibile effetto diretto di IPI sulla proliferazione cellulare. Inoltre, al fine di comprendere meglio i meccanismi associati alla presenza di CTLA-4, CD80 e CD86 in altri istotipi di tumore ipofisario, abbiamo condotto lo stesso setting di esperimenti anche su colture primarie ottenute da tessuti post-chirurgici.

Although in most cases pituitary tumors are benign, they sometimes exhibit aggressive behavior, characterized by invasion of surrounding tissues, rapid growth, and resistance to standard treatments (surgery, conventional medical treatments and radiotherapy). In refractory cases, the only chemotherapy currently approved for unresponsive pituitary tumors is temozolomide; however, in about 30% of cases also this drug is ineffective. For this reason, new therapeutic options are currently investigated: among these, immunotherapy, and in particular immune checkpoint inhibitors (ICIs) seems a promising tool. In this thesis, we investigate a possible role of Ipilimumab (IPI, monoclonal antibody directed against CTLA-4) in the treatment of refractory pituitary tumors. The idea of the study originated from the observation that a sizeable percentage of patients, affected by melanoma and treated with IPI, develops hypophysitis and that pituitary cells can express CTLA-4. Based on these data, we wanted to deepen the reasons why this phenomenon of autoimmunity specifically and primarily affects the pituitary gland (and much less other endocrine organs), whether it is related to the expression of CTLA-4 on pituitary tissue and whether this combination of events can be exploited in favor of a possible use of IPI in the treatment of aggressive pituitary tumors. In our study, we used two pituitary adenoma cell lines, GH-secreting (GH4C1) and ACTH-secreting (AtT20/v16-F2) cells, in order to demonstrate firstly the expression of CTLA-4 and, subsequently, a possible direct effect of IPI on cell proliferation. Therefore, to better understand the mechanisms associated with the presence of CTLA-4, CD80 and CD86 on other pituitary tumor histotypes, we conducted the same setting of experiments also on primary cultures obtained from post-surgical tissues.