Deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC): uno studio multicentrico volto a valutare i livelli di 3-OMD tramite cartoncino DBS

Abstract

Introduzione: Il deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) è un raro disturbo neurometabolico. A causa di somiglianze con altre condizioni (es, paralisi cerebrale ed epilessia), è spesso diagnosticato erroneamente. Abbiamo valutato l'utilità di un metodo minimamente invasivo -macchie di sangue essiccate (DBS)- nel misurare i livelli di 3-O-Metildopa (3-OMD) per la diagnosi di AADCd in una coorte di pazienti pediatrici sintomatici. Metodi: Bambini con ritardo globale dello sviluppo da causa indeterminata sono stati reclutati attraverso una collaborazione nazionale. I campioni di sangue sono stati raccolti tramite DBS e la spettrometria di massa è stata eseguita per determinare i livelli di 3-OMD. Dati clinici, risultati di imaging ed EEG sono stati raccolti attraverso un questionario strutturato. Risultati: Sono stati arruolati 58 pazienti (30 femmine) con un’età media di 3,2 anni (range 0,66-5). L'età media all'esordio dei sintomi era di 10 mesi (range 5-12). Diciotto (31,5%) pazienti hanno avuto crisi epilettiche, di cui 15 (26,3%) crisi generalizzate tonico-cloniche e 3 (5,2%) casi di perdita del contatto. Undici (18,9%) pazienti avevano microcefalia primaria e 3 (5,2%) secondaria. Otto (14%) pazienti avevano una diagnosi di disturbo dello spettro autistico. L'ipotonia era presente in 50 (86,2%) pazienti (38,6% assiali; 45,6% globali). Quindici (26,3%) pazienti avevano nistagmo e 3 (5,2%) crisi oculogire. Disfunzioni autonomiche e disturbi del sonno erano presenti rispettivamente in 16 (28%) e 4 (7%) pazienti. Il paziente #57 aveva valori di 3-OMD (4314 nmol/L) più alti rispetto alla media e il deficit di AADC è stato confermato dai test di secondo livello. Conclusioni: DBS è utile per la valutazione dei livelli di 3-OMD e la diagnosi di AADCd. Lo screening di popolazioni pediatriche più ampie e l'applicazione di questo metodo come screening neonatale consentiranno una diagnosi precoce data la possibilità di una terapia genica mirata.

Background: Aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency is a rare neurometabolic disorder. Owing to certain similarities with other conditions (e.g., cerebral palsy and epilepsy), cases of AADC deficiency are often misdiagnosed. We evaluated the utility of a minimally invasive method -dried blood spots (DBS)- to evaluate the levels of 3-O-Methyldopa (3-OMD) for AADC deficiency detection in a cohort of symptomatic pediatric patients. Methods: Children with global developmental delay (DD) of undetermined cause were recruited through national collaboration. Blood samples specimen were collected through DBS and mass spectrometry was performed to determine 3-OMD levels. Clinical data, imaging and electroencephalographic results were collected through a structured questionnaire. Results: 58 patients (30 females) with a mean age of 3.2 years (range 0.66-5) were enrolled. The mean age at symptoms onset was 10 months (range 5-12). Eighteen (31.5%) patients had seizures, including 15 (26.3%) cases of generalized tonic-clonic seizures and 3 (5.2%) cases of seizures with impaired awareness. Eleven (18.9%) patients had primary and 3 (5.2%) secondary microcephaly. Eight (14%) patients had a diagnosis of autistic spectrum disorder. Hypotonia was present in 50 (86.2%) patients (38.6% cases axial; 45.6% cases global). Fifteen (26.3%) patients had nystagmus and 3 (5.2%) had oculogyric crises. Autonomic dysfunctions and sleep disturbances were present in 16 (28%) and 4 (7%) patients, respectively. Patient #57 had 3-OMD values(4314 nmol/L) over the mean of the population and AADC deficiency was confirmed by second tier tests. Conclusions: DBS is useful for the evaluation of the 3-OMD levels and the diagnosis of possible patients with AADC deficiency. Screening of larger pediatric populations and the application of this method as neonatal screening will allow early diagnosis given the possibility of a targeted gene therapy.