Sintesi e attività biologica di una nuova classe di agenti lisosomotropici

Abstract

Studi recenti stanno dimostrando come l’inibizione farmacologica di alcune funzionalità dei lisosomi rappresenti una potenziale strategia per il trattamento di malattie neoplastiche. In tale ambito, l’identificazione di nuove classi di composti lisosomotropici assume una particolare importanza per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali.

A tal fine, presso il laboratorio di ricerca del gruppo del Dott. Benedetto Grimaldi (Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia, IIT) è stato condotto uno screening farmacologico su una lista di circa 200 composti, derivanti dalla vasta collezione di molecole presenti in IIT. Questa attività ha portato alla identificazione di una lista di composti con proprietà antitumorali (hits). L’obiettivo principale di questa tesi sperimentale, svolta sotto la supervisione del Dott. Grimaldi e della Dott.ssa Rita Scarpelli (IIT), è stato quello di progettare ed eseguire la sintesi chimica di un nuovo lotto di uno di questi hits iniziali, il composto ARN16200 (10a), con un elevato grado di purezza e di validare le sue proprietà antitumorali in vitro nei confronti di cellule tumorali umane. La procedura sintetica utilizzata per la preparazione del composto 10a è risultata efficiente ed è stata utilizzata per disegnare e sintetizzare nuovi analoghi dell’iniziale hit, i composti 10b e 10c, al fine di valutarne la loro attività biologica. Nel complesso, i risultati ottenuti indicano come l’hit identificato può essere utilizzato come scaffold per lo sviluppo di una nuova classe di agenti lisosomotropici per il trattamento dei tumori.

Recent studies are proposing the pharmacological inhibition of some lysosomal functions as a potential strategy for the treatment of neoplastic diseases. In this context, the identification of new classes of lysosomotropic compounds assumes particular interest for the development of new anticancer agents.

To this aim, a pharmacological screening of a list of about 200 compounds, deriving from the large IIT compound collection, was performed at the research laboratory of Dr. Benedetto Grimaldi group (Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia, IIT). This activity led to the identification of a list of compounds with anticancer properties (hits). The main objective of this experimental thesis was to design and perform, under the supervision of Dr. Grimaldi and Dr. Rita Scarpelli (IIT), the chemical synthesis of a new batch of one of these initial hits, the compound ARN16200 (10a), with a high degree of purity and allow the validation of its in vitro anticancer activity against human cancer cells. The efficient synthetic procedure used for the preparation of compound 10a was exploited for the design and synthesis of new and potent analogues of the initial hit, compounds 10b and 10c. Overall, the obtained results indicate ARN16200 as a suitable chemical scaffold for the development of a novel class of lysosomotropic agents to treat cancer.