Progettazione e sintesi di nuovi arilidrazoni di 2/3-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)etan/propanidrazidi quali potenziali agenti antiproliferativi

Abstract

Il cancro è la seconda causa di morte nel mondo; nell’ultimo anno, si contano circa 19,3 milioni di nuove diagnosi e circa 10 milioni di decessi. Il tumore deriva da una cellula che cessa di rispondere ai normali meccanismi che regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Tra le strategie terapeutiche, la polichemioterapia prevede la somministrazione di più farmaci in grado di agire selettivamente sulle cellule malate, riducendo gli effetti tossici indesiderati. Di recente sono stati sviluppati agenti antitumorali caratterizzati dal nucleo benzotriazolico e dallo spezzone N-acilarilidrazonico, attivi sull’enzima FAK, una tirosina chinasi implicata in processi cellulari come angiogenesi e proliferazione. Nel meccanismo di reazione è implicata anche la caspasi-3, proteina essenziale nel processo apoptotico. Alla luce di queste considerazioni, lo scopo della tesi è volto alla sintesi di nuovi derivati benzotriazolilalchilidrazonici originati dall’unione di due linee di ricerca: la prima basata sullo studio di composti benzotriazolici, la seconda incentrata su idrazoni di derivati della vanillina. La sintesi prevede la preparazione di alcuni intermedi, da una parte recanti lo spezzone benzotriazolilidrazidico, dall’altra l’opportuna benzaldeide sostituita, ed infine una reazione finale per unire i due frammenti. Tutti i composti sono stati ottenuti in alte rese e sono stati caratterizzati mediante punto di fusione e analisi elementare. Inoltre, dagli spettri 1H-NMR si evidenzia che i composti, in soluzione, esistono come miscela di due tautomeri. Per una prima valutazione, i composti sono stati sottoposti al saggio del DPPH e non hanno evidenziato apprezzabile attività antiossidante. I composti sono stati inviati al National Cancer Institute (NCI). Se i risultati biologici si rivelassero interessanti, si potrà investigare il meccanismo d’azione di questi composti che potrebbero rappresentare dei leads per la progettazione di nuove molecole antiproliferative.

Cancer is the second leading cause of death worldwide. In the last year were registered 19.3 million new diagnoses and about 10 million deaths. The origin of a tumor comes from a cell that ceases to respond to normal growth and survival mechanisms. Among the therapeutic strategies, polychemotherapy involves the administration of more drugs that can selectively act on diseased cells, to reduce the toxic side effects. Recently, anticancer agents characterized by the benzotriazole moiety and N-acylarylhydrazone moiety were developed, active on FAK, a tyrosine kinase involved in cellular processes such as angiogenesis and proliferation. In addition, an essential protein in the apoptotic process called caspasi-3 is also involved in the reaction mechanism. On this basis, the aim of the thesis is the synthesis of new benzotriazolylalkylhydrazones as antiproliferative compounds. The project was born from the union of two lines of research: the first based on the study of benzotriazole compounds, the second focused on hydrazones of vanillin derivatives. The synthetic scheme provides the preparation of the intermediates, on the one hand bearing the benzotriazolylhydrazide moiety, on the other the appropriate substituted benzaldehyde, and finally a final reaction to join the two fragments. All compounds were obtained in high yields. The new derivatives were characterized by melting point and elemental analysis. In addition, the 1H NMR spectra show that the compounds, in solution, exist as a mixture of two tautomers. For a first evaluation of their antioxidant activity, the new derivatives were tested in DPPH assay. From the results obtained, no compounds has highlighted an appreciable antioxidant activity. The compounds were sent to the National Cancer Institute (NCI) and, if the biological results are of interest, the mechanism of action can be investigated. In addition, the novel compounds could be the starting leads for the design of new antiproliferative molecules.