Sviluppo di derivati del cicloguanile per il trattamento delle infezioni da Trypanosoma Brucei

Abstract

La Trypanosomiasi Umana Africana (HAT) è un’infezione protozoaria, causata dal Trypanosoma Brucei, che affligge soprattutto i paesi in via di sviluppo dell’Africa. Le terapie sinora disponibili mostrano vari problemi come un’elevata farmaco-resistenza, una ridotta efficacia ed elevati costi. L’inibizione del metabolismo dei folati si sta confermando come una valida strategia per contrastare la HAT. I farmaci antifolati cicloguanile e pirimetamina hanno recentemente dimostrato la capacità di inibire la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la pterina reduttasi 1 (PTR1) del T. brucei. Sulla scia di queste scoperte, il presente lavoro di tesi ha riguardato la sintesi e la valutazione biologica di alcuni derivati del cicloguanile quali potenziali inibitori duali di TbDHFR e TbPTR1. Alcuni composti hanno mostrato un profilo di inibizione migliore del cicloguanile, maggiore nei confronti di PTR1.

The Human African Tripanosomiasis (HAT) is a protozoal infection, caused by Trypanosoma Brucei, that affects African developing countries. Current therapy shows some problems as drug-resistance, reduced efficacy and high cost. The inhibition of folate metabolism is proving to be a valid strategy to counter HAT. The antifolate drugs cycloguanyl and pyrimethamine have recently demonstrated the ability to inhibit T. brucei dihydrofolate reductase (DHFR) and pteridine reductase 1 (PTR1). In the wake of these findings, the present thesis work concerned the synthesis and biological evaluation of some cycloguanyl derivatives as potential dual inhibitors of DHFR and PTR1 of T. brucei. Some compounds have showed a better inhibition profile than cycloguanyl, superior against PTR1.