Caratteristiche epilettiche e aspetti neuropsichiatrici nella sindrome da delezione del 2q24.3

Abstract

Background: La delezione che si estende nella regione cromosomica 2q24.3 potrebbe coinvolgere i geni codificanti per i canali del sodio voltaggio dipendenti come SCN1A, SCN2A e SCN3A. Questi geni giocano un ruolo importante nella genesi dei disturbi del neurosviluppo, compresa l’epilessia. Abbiamo cercato di studiare la correlazione genotipo-fenotipo, cercando di dedurre il contributo della delezione di specifici geni sul fenotipo dei pazienti con delezioni 2q24.3. Metodi: I casi precedentemente pubblicati di sindrome da delezione 2q24.3 sono stati revisionati e analizzati insieme alla descrizione di 2 nuovi pazienti. I dati clinici sono stati raccolti tramite un colloquio di persona e una tabella. Gli esami strumentali e di laboratorio, tra cui EEG, MRI, e array-CGH sono stati eseguiti per tutti i pazienti. Risultati: 14 pazienti (6 femmine) erano idonei. L'età media alla randomizzazione era di 6,93 anni (range di età, 2,6 - 28 anni). L'età d'esordio delle crisi variava da 2 a 12 mesi (età media, 4,75 mesi) senza differenze tra maschi e femmine. Sono stati registrati diversi tipi di crisi, tra cui tonico cloniche (57%), miocloniche (35%), multifocali e autonomiche (28%). L’autismo e la sindrome di Tourette erano le comorbidità neuropsichiatriche associate più frequenti, presenti rispettivamente nel 35% e nel 7% dei pazienti. L'Array-CGH ha mostrato 12 (85%) pazienti con una delezione compresa tra 112 e 4,800 Kb. Cinque (35%) pazienti mostravano una delezione di tutti e cinque i geni dei canali del sodio (SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN7A e SCN9A), mentre 4 (28%) pazienti solo di SCN2A e SCN3A. La delezione del gene SCN1A è stata trovata in 11 (91%) pazienti con crisi, di cui il 54% erano resistenti a più terapie antiepilettiche. Conclusioni: La delezione del gene SCN1A causa il "fenotipo epilettico" dei pazienti con sindrome da delezione 2q24.3. Al contrario, SCN2A e SCN3A sembrano giocare un ruolo chiave nella comparsa di disturbi neurocomportamentali associati (ASD).

Background: Deletion spanning in the chromosome 2q24.3 region could involve genes encoding for neuronal voltage-gated sodium channels like SCN1A, SCN2A, and SCN3A. These genes play an important role in the aetiology of neurodevelopmental disorders, including epilepsy. We aimed to dissecting genotype-phenotype correlation, trying to infer the contribution of specific genes deletion on the phenotype of patients with 2q24.3 deletions. Methods: Previously published cases of 2q24.3 deletion syndrome were reviewed and analyzed together with the description of 2 novel patients. Clinical data, were collected by face-to-face interview and structured spreadsheet. Instrumental and laboratory tests, including EEG, MRI, and array-CGH were performed for all patients. Results: 14 patients (6 female) were eligible. The mean age at randomization was 6.93 years (age range, 2.6 - 28 years). Age at seizure onset ranged from 2 to 12 months (mean age, 4.75 months) with no differences between males and females. Different seizure types were recorded including, tonic clonic (57%), myoclonic (35%), multifocal and autonomic (28%) seizures. Autism spectrum disorder and Tourette syndrome were the most frequent associated neuropsychiatric comorbidities, being present in present in 35% and 7% of the patients, respectively. Array-CGH showed 12 (85%) patients to carry a deletion sized between 112 and 4.800 Kb. Five (35%) patients carried a deletion involving all five sodium channels genes (i.e, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN7A, and SCN9A), while 4 (28%) patients showed haploinsufficiency of only the SCN2A and SCN3A genes. Deletion involving the SCN1A gene was found in 11 (91%) patients with seizures, of which 54% were resistant to multiple antiseizure medications. Conclusions: Haploinsufficiency of the SCN1A gene cause the “epileptic phenotype” of patients with 2q24.3 deletion syndrome. Conversely, SCN2A and SCN3A seem to play a key role in the appearance of associated neurobehavioral disorders (ASD).