Ruolo del gene C9orf72 nella sclerosi laterale amiotrofica e demenza frontotemporale:implicazioni diagnostiche e terapeutiche

Abstract

Obiettivo della presente tesi è evidenziare il ruolo della Genetica Medica nell’inquadramento di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica e/o demenza frontotemporale. In particolare, la tesi vuole mettere in luce il ruolo patogenetico correlato al gene C9orf72 illustrando una serie di casi clinici esemplificativi e discutere le implicazioni terapeutiche e le ricadute familiari di questa recente scoperta. La sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale sono due malattie neurodegenerative ad oggi incurabili: la prima è caratterizzata da variabile interessamento del motoneurone superiore e inferiore che determina quadri clinici eterogenei con progressione variabile. La seconda, invece, è caratterizzata da degenerazione del lobo frontale e/o temporale a cui conseguono, a vario grado, alterazioni nella personalità, nel comportamento e nel linguaggio. La recente scoperta del ruolo del gene C9orf72 nel determinismo di forme di SLA e FTD pure e miste ha rivoluzionato la visione di queste due patologie, un tempo considerate entità nosografiche a sé stanti, ad oggi reinterpretate quali manifestazioni eterogenee dello stesso spettro di malattia. Il gene C9orf72 sembra avere una funzione centrale nel traffico vescicolare, nell’infiammazione e nell’autofagia; la mutazione causativa di malattia è una espansione della ripetizione esanucleotidica GGGGCC del gene, che causa prevalentemente un guadagno di funzione in tossicità. Sono stati scelti, nella coorte di pazienti con c9-SLA/FTD seguiti presso la Genetica Medica dell’IRCCS Policlinico San Martino, cinque casi esemplificativi a dimostrazione del ruolo centrale del genetista nella diagnosi molecolare della malattia, che ha ripercussioni sul paziente e sui familiari, e anche importanti implicazioni terapeutiche, alla luce dei recenti trials clinici a base di oligonucleotidi antisenso, piccole molecole di DNA a singolo filamento che appaiandosi all’mRNA target sono alla base di una terapia genica mirata.

The aim of this essay is to stress the role of Medical Genetics in the understanding of patients affected by amyotrophic lateral sclerosis and/or frontotemporal dementia. In particular, the dissertation will show the pathogenetic role of gene C9orf72 by illustrating a number of clinical cases. The therapeutical implications and its effects on the family line will be examined. The amyotrophic lateral sclerosis and the frontotemporal dementia are two degenerative diseases still incurable. The first is characterised by a variable involvement of the upper and lower motoneuron which causes heterogeneous clinical presentations with various progression. The second is distinguished by a degeneration of the frontotemporal lobe, to which effects on personality and communication abilities follow. The recent discovery of the role of gene C9orf72 in determining pure and mixed forms of ALS and FTD has revolutionised the way we see these pathologies. They used to be considered as nosographic entities on their own. They are now interpreted as heterogeneous manifestations of the same spectre of disease. The gene C9orf72 seems to function centrally in the vesicular trafficking, in the inflammation and in autophagy. The causative mutation is an expansion of the hexanucleotidic repetition GGGGCC of the gene, which mainly causes a toxic gain-of-function. The five cases of c9-ALS/FTD patients to show the role of the Genetist in the molecular diagnosis of the disease come from the Department of Medical Genetics of IRCCS Policlinico San Martino. These diagnoses have an impact on the patients and their family and they have important therapeutic implications, in the light of recent clinical trials, based on antisense oligonucleotides. This is a new specific targeted gene therapy based on small, single-stranded DNA molecules, which pair with complementary and specific mRNAs.