La natura eterogenea del MODY. Un caso di doppia eterozigosi per le varianti RFX6/BLK.

Abstract

Introduzione: Tradizionalmente il MODY si sospetta in un paziente con diabete con età di esordio della patologia inferiore a 25 anni, storia familiare positiva di diabete, un fenotipo che indica la graduale distruzione delle isole di cellule beta e assenza dell’obesità. ¹ Metodo: Noi presentiamo il caso di una paziente femmina trentenne, con sospetto di MODY con una storia familiare di diabete di tipo due. La paziente è stata diagnosticata nel 2007, da allora sotto cura presso il nostro ambulatorio ha manifestato un graduale peggioramento del compenso glicemico accompagnato da diversi cambiamenti terapeutici. Risultati: Di fronte alla presentazione fenotipica molto variabile, l’età giovane dell’esordio, la mancanza degli anticorpi anti-GAD e anti-insula, storia familiare positiva per diabete e assenza dell’obesità, nel 2020 la paziente ha eseguito la diagnosi molecolare che ha rivelato la presenza di due varianti in eterozigosi nei geni RFX6 e BLK, con significato clinico incerto. Il variante del gene RFX6 è stato identificato anche nel genoma della madre e il variante del gene BLK nel genoma del padre, entrambi senza alterazioni del metabolismo del glucosio. Conclusioni: Questo caso di doppia eterozigosi nei geni RFX6/BLK, identificati in una paziente con iperglicemia, dimostra la presentazione molto variabile clinica e l’evoluzione dal follow-up senza terapia fino all’inizio del trattamento con insulina. Secondo i criteri clinici già stabiliti, sospettare di MODY e indirizzare i pazienti verso l’analisi genetica ha un ruolo fondamentale nel distinguere i vari casi di MODY per poter ridurre le complicanze e per migliorare il controllo con il trattamento e il follow-up più appropriati per i pazienti. ²٫³ Dall’altro lato, man mano che il sequenziamento del DNA diviene realtà, una delle principali barriere ai test genetici verrà rimossa e la nuova sfida sarà l’assegnazione della patogenicità alle nuove varianti scoperte. ⁴

Background: Traditionally, diabetic patients with an onset age younger than 25 years old, family history of diabetes, a phenotype indicating gradual destruction of islet beta cells, and no obesity are likely to be identified as MODY. Method: We present a case of a 30 years old female patient with positive family history for type two diabetes, whom is under evaluation for MODY disease. The patient was diagnosed with diabetes in 2007 and since then she has been under surveillance in our clinic, presenting a gradual worsening of the HbA1c not responsive to different therapeutical approaches. In 2020 we opted for the molecular diagnosis considering the variable phenotypical presentation, the early onset, the negative pancreatic antibodies, positive family history for diabetes and negative history of obesity. Results: The DNA sequencing revealed two novel variants in heterozygosis located in the genes RFX6/BLK, yet to be studied for their pathogenicity. The variant located at RFX6 gene was also isolated in her mother’s genome, whether the variant located at the gene BLK in her father’s genome, both having a proper glycemic compensation. Conclusion: This case of double heterozygosity in the genes RFX6/BLK demonstrates the variable phenotypic presentation resulting from diet based follow-up till the demanding of insulin treatment. A molecular diagnosis of MODY is clinically important because there are implications for prognosis, treatment, and family members. As the cost of DNA sequencing is decreasing, one of the major barriers to genetic testing will be eliminated, but the correct assignment of pathogenicity to novel variants is becoming more challenging.