Pirazolo-pirimidine 4-benzilammino sostituite come potenziali inibitori di Src

Abstract

Le SFKs, famiglia delle tirosina-chinasi Src, sono una classe di chinasi non recettoriali, molto studiata come target nella terapia antitumorale. Le SFKs infatti, quando sovraespresse o iperattivate, svolgono un ruolo importante in varie forme tumorali, promuovendo la crescita cellulare e la formazione di metastasi. Ad oggi sono stati sviluppati diversi farmaci inibitori di SFKs e alcuni di essi hanno raggiunto con successo l’impiego clinico per il trattamento di pazienti oncologici. Questi composti non presentano gli effetti collaterali degli antitumorali classici e sono somministrabili per via orale. Tuttavia, possono presentare diversi effetti indesiderati, seppur generalmente moderati, per cui la ricerca di nuovi inibitori dotati di un miglior profilo di sicurezza è sempre molto fervente. In questo contesto, il gruppo di ricerca in cui ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale ha sintetizzato un’ampia libreria di 4-ammino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidine attive come inibitori di Src. Molti composti sintetizzati dal gruppo sono risultati attivi in linee cellulari tumorali in cui l’attività di Src è alterata, come l’osteosarcoma e il neuroblastoma. Oggetto del mio lavoro di tesi sperimentale è stata la sintesi dei derivati 7a-c. Questo studio si colloca all’interno di un progetto più ampio, finalizzato alla scoperta di una serie di derivati pirazolo-pirimidinici 4-ammino sostituiti di nuova generazione dotati di un’attività maggiore rispetto ai composti di precedente sintesi e un buon profilo farmacocinetico. Sulla base dell’attività che mostreranno questi composti, si orienteranno le sintesi future.

Src Family Kinases (SFKs) are a class of non-receptor tyrosine kinases and are widely studied as targets for cancer therapy. SFK overexpression or hyperactivation plays an important role in the development of various tumors, promoting cell growth and the metastasis formation. To date, several SFK inhibitors have been identified and some of them are in clinical use for the treatment of cancer patients. These compounds do not show the side effects of classic anticancer agents and can be orally administered. However, they can present moderate side effects, and, for this reason, the search for new inhibitors endowed with a better safety profile is very active. The research group where I carried out my experimental thesis synthesized a large library of 4-amino-1-(2-chloro-2-phenylethyl)-1H-pyrazole[3,4-d]pyrimidines active as Src inhibitors. Interestingly, many of these compounds are active in tumor cells characterized by a deregulated Src activity, such as osteosarcoma and neuroblastoma cell lines. In this context, the subject of my experimental thesis was the synthesis of compounds 7a-c. This study is part of a larger project aimed at discovering a new generation of 4-amino-substituted pyrazole-pyrimidine derivatives endowed with improved activity and a better pharmacokinetic profile compared with previously synthesized compounds. Future syntheses will be oriented based on the activity of these new derivatives.