Sintesi di derivati 1-(2-fenilvinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amminici attivi su cellule di carcinoma ovarico

Abstract

SGK1 è una serina/treonina chinasi, la cui sovraespressione può causare l’insorgenza di diverse malattie: ipertensione, obesità, ipercoagulazione e cancro. Inoltre, riveste un ruolo importante anche nello sviluppo di stati di infiammazione e fibrosi. Fino ad oggi sono stati identificati solo alcuni inibitori di questo enzima, tra cui il composto SI113, sintetizzato dal gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale. SI113 è risultato attivo in vivo in topi “nudi” xenografati con cellule di carcinoma ovarico. Partendo da questi interessanti risultati, il gruppo di ricerca ha pensato di intraprendere un nuovo progetto volto alla scoperta di nuovi inibitori di SGK1 dotati di maggiore attività rispetto a SI113. Una libreria virtuale di derivati di SI113 è stata disegnata e, attraverso uno studio in silico, sono stati individuati i candidati migliori per la sintesi, tra cui i composti 7a-c, oggetto della mia tesi. I composti sono stati da me sintetizzati e inviati al gruppo del Prof. Perrotti dell’Università Magna Graecia di Catanzaro per i saggi biologici. Sul composto7a non ci sono dati biologici disponibili, mentre 7b,c sono stati testati su cellule di cancro ovarico, avendo come riferimento SI113. 7b non è risultato attivo, mentre 7c ha mostrato un’attività paragonabile al lead compound. 7c è stato quindi anche saggiato come inibitore ATP-competitivo dell’enzima SGK1 in un test preliminare in vitro, ma non ha mostrato attività inibente. Questo suggerisce che l’attività di 7c sulle cellule potrebbe essere dovuta all’inibizione di altre chinasi coinvolte nella iperproliferazione delle cellule tumorali. Potrebbe quindi essere interessante valutare la sua attività verso un panel di chinasi, per capire quale o quali siano i suoi target. Questi dati, insieme a quelli ottenuti sugli altri composti della libreria sintetizzata dal gruppo, permetteranno una valutazione della SAR su questa classe di derivati in modo da orientare le future sintesi.

SGK1 is a serine/threonine kinase and its overexpression can cause the onset of various diseases such as hypertension, obesity, hypercoagulation and cancer. Moreover, SGK1 plays an important role in the development of inflammation and fibrosis. To date, only a few inhibitors of this enzyme have been identified. Among these derivatives, SI113, a compound synthesized by the research group where I carried out my experimental thesis work, is included. Interestingly, a study showed that SI113 is active in an in vivo xenograft mouse model of ovarian cancer. Starting from these results, the research group has decided to undertake a new project aimed at discovering new inhibitors of SGK1 endowed with a better activity profile than SI113. A virtual library of SI113 derivatives was designed and the best candidates for synthesis were identified through an in silico study. In this context, the subject of my thesis was the synthesis of compounds 7a-c. The latter have been sent to Prof. Perrotti’s group of the University Magna Graecia of Catanzaro for biological assays. To date, there aren’t biological data available on compound 7a, while 7b,c have been tested on ovarian cancer cells, using SI113 as a reference. 7b wasn’t active, while 7c showed activity comparable to the lead compound SI113. 7c was therefore tested as an ATP-competitive inhibitor of the SGK1 enzyme in a preliminary in vitro assay, but it didn’t show any inhibitory activity. These data suggest that the activity of 7c on cells could be due to the inhibition of other kinases involved in the hyperproliferation of cancer cells. It could be interesting to evaluate the activity of 7c towards a panel of kinases to find its targets. These data, together with those obtained on the other compounds of the library, will allow us to evaluate the SAR of this class of derivatives and orient future syntheses.