Sintesi di nuovi derivati pirazolo[3,4-d]pirimidinici quali potenziali inibitori di SGK1 per il trattamento del cancro e dell’infezione da COVID-19

Abstract

Nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, si è manifestato un nuovo ceppo di coronavirus, nominato SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Il virus causa una sindrome respiratoria acuta definita malattia da coronavirus (COVID-19) associata a sintomi come febbre, tosse e polmonite. Per combattere l’epidemia, inizialmente, è stato proposto l’uso di specifici farmaci, molti dei quali sono o sono stati impiegati nella terapia del cancro. SI113, composto sintetizzato dal gruppo di ricerca in cui ho svolto il mio lavoro di tesi di laurea e originariamente sviluppato come antitumorale, potrebbe avere azione in questa patologia. SI113 è un inibitore di SGK1, una chinasi sovraespressa in vari tipi di cancro. Studi già eseguiti dal gruppo hanno mostrato che SI113 è in grado di ridurre la crescita cancerosa in vitro e in vivo. SGK1 sembra essere coinvolta anche nel processo d’infezione virale. Infatti, possiede un ruolo nell’induzione della liberazione di citochine pro-infiammatorie ed è una proteina dell’ospite necessaria per la riproduzione del virus dell’influenza A. Sulla base di queste evidenze, si è deciso di intraprendere un progetto finalizzato alla scoperta di nuovi derivati di SI113 quali promettenti candidati antitumorali e potenziali agenti antivirali. Dunque, oggetto del mio lavoro è stata la sintesi dei derivati di SI113 pirazolo[3,4-d]pirimidinici 13a-c quali potenziali inibitori di SGK1. I composti sono stati realizzati seguendo un approccio sintetico multistep; in particolare, il prodotto 13c è stato ottenuto a partire da 13b. Ad oggi, le molecole sono state inviate al gruppo del Prof. Perrotti dell’Università Magna Graecia di Catanzaro per essere sottoposte a saggi enzimatici e cellulari su differenti linee cellulari tumorali. Qualora risultino essere buoni inibitori di SGK1, sarà interessante valutare la loro attività anche su linee cellulari infettate da SARS-CoV-2.

On December 2019, a new type of coronavirus, recently named SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, emerged in Wuhan, China. The virus causes an acute respiratory syndrome called coronavirus disease (COVID-19) associated with symptoms such as fever, cough, and pneumonia. Drug repurposing, in particular the use of compounds originally developed for cancer therapy, has been proposed to fight the epidemic. SI113 is a compound synthesized by the research group where I carried out my thesis, and it could be active against COVID-19. The compound is an inhibitor of SGK1, a kinase which is overexpressed in several cancers. Studies already performed by the group showed that SI113 reduces cancerous growth in vitro and in vivo. Furthermore, SGK1 seems to be involved in the viral infection process. Indeed, this kinase induces the release of pro-inflammatory cytokines and is a host protein needed for the reproduction of the influenza A virus. Starting from this evidence, a project aimed at discovering new SI113 derivatives as promising anticancer candidates and potential antiviral agents was undertaken. In this context, the goal of my work was the synthesis of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives 13a-c as potential inhibitors of SGK1. The compounds were synthesized following a multistep route; in particular, 13c was obtained from 13b. The molecules have been sent to Prof. Perrotti’s group of the University Magna Graecia of Catanzaro for enzymatic and cellular assays on different tumor cell lines. Finally, the evaluation of the activity of the best SGK1 inhibitors on cell lines infected with viruses is planned.