I recettori metobotropici glutammatergici del gruppo I (mgluR1-5) espressi dalla microglia: ruoli fisiopatologici e focus sulla sclerosi laterale amiotrofica.

Abstract

Il mio lavoro di tesi si è focalizzato sul ruolo dei recettori metabotropi glutammatergici del gruppo I espressi dalle cellule della microglia in situazioni sia fisiologiche che patologiche e sulla possibilità di sfruttare la modulazione di questi recettori come possibile strategia terapeutica. La microglia rappresenta una sorta di sistema immunitario residente nel sistema nervoso centrale e svolge diverse funzioni essenziali per il mantenimento dell’omeostasi tissutale come la fagocitosi e il pruning sinaptico. Come accade per i macrofagi si può presentare in diversi stati: uno stato “sorvegliante” caratterizzato da numerose ramificazioni e definito M0 ed uno stato attivato definito “ameboide”.Nel manoscritto sono stati affrontate diverse situazioni patologiche in cui i recettori mGluR1-5 svolgono un ruolo rilevante nella patogenesi, anche se nella maggior parte dei casi la loro funzione resta non del tutto chiara.Nello specifico, per ogni situazione patologica, si è cercato di capire se un’attivazione/disattivazione di questi recettori espressi dalla microglia possa diventare una possibile strategia terapeutica. L’ultima parte del lavoro rappresenta invece un approfondimento del ruolo dei recettori mGluR1-5 espressi dalla microglia in una specifica patologia neurodegenerativa: la sclerosi laterale amiotrofica. Il motivo di questa scelta è dato dal fatto che rappresenta un ambito di ricerca ancora molto poco indagato, ma che meriterebbe un approfondimento maggiore.Un’ablazione genetica o il blocco dei recettori mGluR5 sembrerebbe determinare una riduzione del livello di proliferazione della microglia, tuttavia non è ancora noto se viene modulato il fenotipo neuro-infiammatorio.Sia per quanto riguarda la SLA che per le altre condizioni patologiche analizzate sono necessarie ulteriori indagini quindi per apprendere le dinamiche in cui la microglia è coinvolta e se i recettori mGluR1-5 espressi da queste cellule possano rappresentare dei buoni target terapeutici.

My thesis work is focused on the role of group I metabotropic glutamate receptors expressed by microglia in both physiological and pathological situations and on the possibility of exploiting these receptors as a possible therapeutic strategy. Microglia represents a sort of immune system based in the central nervous system and performs several essential functions for the maintenance of tissue homeostasis such as phagocytosis and synaptic pruning. Like macrophages microglia can occur in a "resting state” also called “M0” characterized by numerous ramifications and in an "amoeboid" or activated state that can be classified in other two distinct activation states, called “M1” or pro-inflammatory state and “M2” or anti-inflammatory state. In the manuscript, various pathological situations were examined in which mGluR1-5 receptors play an important role in the pathogenesis, although, in most of the cases, their role remains not entirely clear. For each pathological situation there is an attempt to understand whether an activation/deactivation of these receptors expressed by microglia could become a possible therapeutic strategy. The last part of the work it has been focused on the role of mGluR1-5 receptors expressed by microglia in amyotrophic lateral sclerosis. This is due to the fact that this topic has not yet been deeply investigated, although it deserves further studies. The genetic ablation or the pharmacological blockade seems to reduce the microglia cell proliferation however it is not clear whether this positively affect the neurotoxic activation state. Further investigations are needed to learn more about the dynamics in which microglia are involved and whether mGluR1-5 receptors expressed by microglia could be possible therapeutic targets for both ALS and other neurodegenerative diseases.