Correlazioni cliniche ed impatto prognostico della clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) in pazienti con Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Abstract

L’ematopoiesi clonale di significato indeterminato (CHIP) è definita dalla presenza di mutazioni somatiche in geni associati a neoplasie ematologiche in assenza di altri criteri diagnostici di patologia. Comune tra le persone anziane, è associata ad aumentato rischio di neoplasie ematologiche e di malattie cardiovascolari. La presenza di mutazioni somatiche nel sangue periferico è stata recentemente osservata anche nei pazienti con Mieloma Multiplo (MM), una neoplasia delle plasmacellule tipica dell’età avanzata. Lo scopo dello studio è la valutazione della CHIP come nuovo fattore prognostico nel MM. Sono stati raccolti prelievi di sangue venoso periferico da 36 pazienti con MM per l’estrazione del DNA, e sottoposti a sequenziamento secondo Next Generation Sequencing (NGS) di un pannello di 36 geni correlati con CHIP. Le mutazioni somatiche identificate e la loro frequenza allelica (VAF) sono state poi correlate con i parametri clinici di malattia. In 11 pazienti sono state identificate 13 diverse varianti, in 9 geni, con una VAF compresa tra 2.10% e 38.60%. TET2 è risultato il gene più mutato, seguito da DNMT3A Non si osserva un aumento del numero di portatori di CHIP con l’età, ma nei pazienti a più alto rischio (R-ISS 3) emerge una forte correlazione positiva tra l’età e la VAF. Relativamente ai fattori di predisposizione a malattie cardiovascolari si osserva un’alta prevalenza di portatori di CHIP tra i pazienti ipertesi e tra quelli con pregressi eventi cardiovascolari. La prevalenza di CHIP in questo studio è risultata più alta rispetto ai dati riportati in letteratura (30% vs 5%). Nonostante l’esiguità del campione analizzato si denota un trend di associazione tra CHIP e MM ad alto rischio, indipendentemente dall’età. Sebbene un maggior numero di casi sia necessario per confermare questa tendenza, tali dati indicano un monitoraggio clinico mirato dei pazienti portatori di CHIP e suggeriscono lo studio di questa anomalia come nuovo fattore prognostico nel MM.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), defined as hematologic malignancy-associated somatic (driver) mutation without other diagnostic criteria for hematologic malignancies. CHIP is age-related and associated with an increased risk of hematologic cancers as well as cardiovascular diseases. Multiple Myeloma (MM) is a tumor of plasma cells, predominantly in elderly. The presence of somatic mutations in blood has been recently observed also in MM patients correlating with increased incidence of myeloid malignancies. Based on this assumption our study aims to evaluate CHIP as novel prognostic marker for MM patients. We collected peripheral blood from 36 MM patients to extract the DNA, which was used for Next Generation Sequencing (NGS) based on panel of 36 CHIP-related genes. The detected somatic mutations and their allele frequency (VAF) have been correlated with clinical parameters. As result, we identified 13 variants, among 9 genes in 30% of patients, with a VAF between 2.10% and 38.6%. TET2 was the most mutated gene, followed by DNMT3A. We did not observe any correlation between CHIP occurrence and age, but among high-risk patients (R-ISS3) a strong positive correlation between VAF and age was found. High prevalence of cardiovascular risk was observed in patients with high blood pressure and prior cardiovascular events. Overall, in our study, a higher prevalence of CHIP was detected in MM patients compared with reported data (30% vs 5%). Despite the small sample size, a trend of CHIP occurrence was observed among high-risk patients, regardless of age. Although a larger cohort is needed to support these data, we suggest CHIP as novel prognostic factor in MM and support its evaluation for more accurate clinical management of MM patients.