Tossicità endocrina e sopravvivenza nei pazienti in terapia con Nivolumab per tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Abstract

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICPIs) diretti contro PD-1/PD-L1 hanno rivoluzionato la cura del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. Diversi studi hanno individuato, nello sviluppo di eventi avversi endocrinologici correlati all’immunità (irAEs), un fattore predittivo di sopravvivenza (OS) migliore per i pazienti trattati con ICPIs. Lo scopo dello studio è stato di valutare l’OS e lo sviluppo de novo di eventi avversi endocrinologici nella coorte di pazienti in terapia con nivolumab per NSCLC. Sono stati presi in considerazione 73 pazienti affetti NSCLC avanzati e pretrattati in terapia con nivolumab in monoterapia; sono stati monitorati gli assi ipofisari, tiroideo, surrenalico, somatotropo e gonadico, prolattina inclusa. Sono stati valutati anche gli autoanticorpi tiroidei e la morfologia all’ecografia. Anomalie di funzionalità tiroidea sono state evidenziate nel 23,4% dei pazienti (n=15): in 8 si è verificata una tireotossicosi transitoria che è evoluta nel 50% in ipotiroidismo. Inoltre 7 pazienti hanno sviluppato ipotiroidismo non preceduto da tireotossicosi e con autoanticorpi negativi. I pazienti con ipotiroidismo hanno mostrato una migliore OS rispetto agli altri, sia all’analisi univariata (p= 0,023) che multivariata (p=0,021). Inoltre, la curva di sopravvivenza dei pazienti con IGF-1 ridotto al baseline, o nel corso del monitoraggio, dimostra una significativa riduzione in confronto al gruppo con IGF-1 alto/normale (p=0,031). In conclusione anomalie della funzione tiroidea sono il principale irAE nei pazienti trattati con nivolumab; lo sviluppo di ipotiroidismo si correla a un’OS prolungata, evidenziandosi quindi come un potenziale marker predittivo di efficacia antitumorale nei pazienti con NSCLC. Serviranno ulteriori studi per spiegare i meccanismi sottostanti le tossicità ad autoanticorpi negativi. Bassi livelli di IGF-1 potrebbero rappresentare un fattore prognostico negativo durante la terapia con nivolumab.

Immune checkpoint inhibitors (ICPIs) that target PD-1/PD-L1 have been a revolution to the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Some studies identified the development of endocrine immune related adverse effects (irAEs) as a predictor of better survival in patients treated with ICPIs. Aim of this study was to evaluate overall survival (OS) and new onset of endocrine irAEs in a cohort of patients prospectively treated with nivolumab for advanced NSCLC. A cohort of 73 individuals was selected, consisting of patients with previously treated advanced NSCLC, who received nivolumab in monotherapy. Blood samples were collected at each cycle to monitor pituitary, thyroid, adrenal, somatotroph, gonadal, including prolactin, axes, as well as thyroid autoimmunity, while thyroid morphology was evaluated by ultrasonography. An impaired thyroid function was recorded in 23.4% of patients (n=15), with 8 patients developing transient thyrotoxicosis evolving to hypothyroidism in 50% of cases. In addition, 7 patients developed overt hypothyroidism without transient thyrotoxicosis and with negative autoantibodies. Patients who developed hypothyroidism proved to have better OS as compared with non-developers at both univariate (p=0.023) and multivariate analysis (p=0.021). Patients with reduced IGF-I at baseline, or displaying its reduction during the follow-up, showed significantly reduced median survival compared to patients with normal/high IGF-I levels (p=0.031). Thyroid function abnormalities are the major irAEs in patients treated with nivolumab. Hypothyroidism onset shows to be associated with prolonged survival in our findings, indicating that this irAEs could be a positive predictive biomarker of nivolumab antitumor efficacy in patients with NSCLC. Further studies are warranted to unravel the mechanisms underlying endocrine irAEs without a biochemical autoimmune basis. Low IGF-I levels could represent a negative prognostic factor during nivolumab therapy.