Neuropatia da mutazione del gene SPTLC1 in età pediatrica: correlazione genotipo-fenotipo e trial terapeutico con supplementazione di L-serina

Abstract

La neuropatia ereditaria sensitiva e autonomica di tipo 1A (HSAN1A) è una rara neuropatia periferica autosomica dominante causata da mutazione del gene SPTLC1, che codifica per la subunità 1 della serina palmitoil-transferasi (SPT), enzima chiave nel primo e limitante step della biosintesi degli sfingolipidi. Le mutazioni di SPTLC1 causano un cambiamento nella specificità dell’enzima con la conseguente formazione di deossisfingolipidi atipici e neurotossici, i cui livelli sono stati trovati aumentati nel siero di pazienti affetti. Dal punto di vista clinico, HSAN1A è una neuropatia progressiva sensitiva che insorge tipicamente tra la II e la IV decade di vita, con variabile coinvolgimento autonomico e motorio, che si manifestano con il progredire della patologia. Negli ultimi anni diversi studi hanno suggerito che le mutazioni di SPTLC1 che interessano il codone S331 si associano ad un quadro clinico caratterizzato da esordio precoce e fenotipo severo con prevalente coinvolgimento dei nervi motori. In questo elaborato descriviamo e caratterizziamo due bambine italiane portatrici delle mutazioni de novo S331Y e S331F dal punto di vista clinico, neurofisiologico, biochimico (profilo lipidomico) e riportiamo i risultati dello studio istopatologico su biopsia di nervo e di cute. Si effettua inoltre un confronto con i soli altri cinque casi S331 ad oggi descritti in letteratura, alla ricerca di possibili segni distintivi della peculiare “sindrome S331”. Inoltre, poiché l'integrazione orale di L-serina si è dimostrata potenzialmente efficace nel rallentare la progressione della malattia in pazienti adulti HSAN1, abbiamo avviato la supplementazione di L-serina in entrambe le pazienti. Riportiamo i risultati e alcune considerazioni dopo i primi mesi di terapia.

Hereditary sensory and autonomic neuropathy HSAN type 1A (HSAN1A) is a rare autosomal dominant inherited peripheral neuropathy caused by mutations in the SPTLC1 gene. SPTLC1 encodes for the subunit 1 of serine palmitoyltransferase (SPT), an enzyme which catalyzes the first and rate-limiting step in the de novo synthesis of sphingolipids. SPTLC1 mutations cause a shift in the substrate specificity of the mutant enzyme and result in the formation of atypical and neurotoxic deoxysphingolipids, which have been found increased in the serum of patients with HSAN1. Clinically, HSAN1A is a progressive sensory neuropathy that can display a variable degree of autonomic and motor involvement. First symptoms usually appear between the II and IV decade of life. In the past years, several studies suggested that mutations affecting the aminoacid position Ser331 of SPTLC1 protein are associated with more severe and early onset phenotype, which also exhibits prevalent motor nerves involvement. In this work we describe and characterize two Italian children carrying de novo variants of SPTLC1 both affecting the residue Ser331 (p.S331Y and p.S331F) from a clinical, neurophysiological, biochemical (lipidomic profile) point of view and we report original findings from nerve and skin biopsy histopathological study. We also make a comparison between our two patients and the five other cases of SPTLC1 mutation at residue S331 currently described, in search of possible hallmarks of the peculiar “S331 syndrome”. Additionally, as oral L-serine supplementation has been proved as potentially effective at slowing disease progression in adult HSAN1 patients, we have also started the supplementation in our two patients. In this work we report initial results and some observations few months after the beginning of the supplementation.