Evoluzione staturale e sviluppo puberale in pazienti affetti da sindrome di Noonan: studio retrospettivo su coorte monocentrica.

Abstract

OBIETTIVI: Obiettivo primario è valutare l’accrescimento staturale in pazienti (pts) aventi sindrome di Noonan (SN) con (GHD) e senza deficit di ormone della crescita. Obiettivi secondari determinare l’impatto dell’attivazione puberale e della diagnosi molecolare sull’endpoint staturale. METODI: sono stati raccolti retrospettivamente dati antropometrici (altezza-HTSDS,Tanner) e biochimici(IGF1,LH,FSH, estradiolo/testosterone) di 22 pts (11M,11F) con SN geneticamente determinata(n=12 PTPN11,n=4 BRAF,n=3 KRAS,n=1 SOS1-RIT1-SHOC2) al baseline(T0),+6,+12,+24 mesi di GH,all’avvio puberale e all’ultimo follow-up(T5). RISULTATI: Pts GHD(n=10) avevano a T0 una HTSDS più patologica rispetto ai non GHD: -3,0 SDS(range: -4,0- -2,0) vs -2,2(-4,2- -1,2), p=0,04 mantenendo tale trend staturale fino a T5: -2,7(-3,7- -0,4) vs -2,0(-5,2- -0,8) con un recupero staturale di 0,6 SDS(-0,2-1,6) vs 0,0(-1,4-0,9), p=0,08 dopo una mediana di 6,7 anni di terapia (tp) con GH. L’aderenza alla tp è confermata da valori di IGF1 incrementati durante il follow-up e diversi dai non GHD: 0,1 SDS(-3,1-2,8) vs -1,5(-3,8-0,5), p=0,03. Pts PTPN11 mutati(n=12) non si differenziavano da altre mutazioni(n=10) per la HTSDS nel tempo. Al T5 il guadagno era di 0,4 SDS per i PTPN11 e 0,1 per i non PTPN11. L’attivazione puberale (stadio G2/B2) in 8/22(n=5F e n=3M) si è verificata ad una età mediana di 12,1 anni, più precoce nelle F rispetto ai M: 10,5(9,4-16,6) vs 12,7(11,7-13,7). Delle 5 F, tutte in tp con GH, n=3 avevano un valore di LH dosabile prima di 8 anni suggestivo di pubertà precoce e una HTSDS più patologica a T5 rispetto alle F con LH dosabile dopo 8 anni(p=0,07). I M avevano un LH dosabile dai 12 anni. CONCLUSIONI: lo studio conferma una bassa HTSDS nel 77,3% (no differenze in base alla mutazione genetica). Nonostante la tp, pts con SN e GHD mantengono una HTSDS patologica rispetto ai non GHD. Il riscontro di pubertà anticipata nelle F potrebbe giustificare un impatto negativo sulla HTSDS finale.

OBJECTIVES: The primary objective is to assess the growth in patients (pts) with Noonan syndrome (NS) with (GHD) and without growth hormone deficits. Secondary objective is to establish the impact of pubertal activation and molecular diagnosis on the height endpoint. METHODS: anthropometric (height HTSDS, Tanner) and biochemical (IGF1,LH,FSH,estradiol/testosterone) data were retrospectively analyzed in 22 pts with NS genetically detected (n=12 PTPN11,n=4 BRAF,n=3 KRAS,n=1 SOS1-RIT1-SHOC2) at baseline(T0), +6, +12, +24 months of GH therapy, pubertal onset and latest follow-up(T5). RESULTS: GHD pts(n=10) had a more pathological HTSDS at T0 than pts without GHD: -3,0 SDS(range: -4,0- 2,0) vs -2,2(-4,2- 1,2),p=0,04. This trend is manteined until T5: -2,7(-3,7- -0,4) vs -2,0(-5,2- 0,8). GHD pts, treated for a median of 6,7 years, had a statural gain of 0,6 SDS(-0,2-1,6) vs 0,0(-1,4-0,9),p=0,08. The therapeutic compliance is confirmed by different and increased IGF1 values during follow-up in GHD pts: 0,1 SDS(-3,1-2,8) vs -1,5(-3,8-0,5),p=0,03. There wasn’t difference about growth characteristcs between PTPN11 mutated and no PTPN11 pts. At T5 the growth gain was about 0,4 SDS for PTPN11 pts and 0,1 SDS for no PTPN11. 8/22 pts had a pubertal onset (G2/B2 stage) at a median age of 12,1 years old, earlier in F than M: 10.5(9.4-16.6) vs 12.7(11.7-13.7). 3/5 F(all in therapy with GH) had a dosable value of LH before 8 years, suggesting an aerly puberty. This 3 F had a HTSDS more pathological at T5 compared to the F with dosable LH after 8 years (p=0,07). Whereas, M had a dosable LH at 12 years. CONCLUSIONS: the study confirms a low HTSDS in 77.3% of pts (no differences between genetic mutations). Despite the GH therapy, pts with SN and GHD had a more pathological HTSDS compared to without GHD. In F, the early puberty could justify an additional negative impact on the final HTSDS. Higher doses of GH and a possible stop of pubertal onset in F could improve the statural outcome