Sindrome Linfoproliferativa Autoimmune secondaria a mutazione del gene CASP10: nuove mutazioni e polimorfismi associati a deficit dell'apoptosi

Abstract

La sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) è una rara patologia congenita secondaria ad un difetto dei meccanismi dell’apoptosi che compromettono l’omeostasi linfocitaria; si manifesta di solito nei primi anni di vita con linfoproliferazione, aumento dei linfociti doppi negativi e autoimmunità Tendenzialmente l’eziologia è causata da una mutazione del gene FAS ma, in percentuale minore, il difetto è causato da mutazioni di geni coinvolti dell’apoptosi FAS-mediata come il gene CASP10 Questo studio ha lo scopo di valutare le caratteristiche cliniche e immunologiche di pazienti portatori di mutazioni o polimorfismi associati a deficit di apoptosi del gene CASP10, valutare le differenze tra queste, validare la patogenicità di alcune varianti di significato incerto Sono stati studiati pazienti ALSP-CASP10, diagnosticati presso vari centri italiani, mediante pannello NGS di 315 geni coinvolti in patologie emato-immunologiche Le nuove mutazioni sono validate funzionalmente attraverso test di apoptosi su linee cellulari; la valutazione immunologica è eseguita mediante immunofenotipo linfocitario (ALPS-panel, analisi dei biomarkers tipici) Sono stati identificati 31 pazienti con età mediana d’esordio dei sintomi a 10 anni: 5 con mutazione patogenica nota (Ile406Leu), 10 con nuove mutazioni (Cys401Fs, Pro501Leu, Arg104*, Ser239Cys), 16 con varianti polimorfiche note (Tyr446Cys, Val410Ile) associate a deficit di apoptosi Clinicamente il 29% dei pazienti rientra nei criteri diagnostici dell’ALPS, il 19% in un quadro ALPS-like, mentre il 52% mostra una clinica di immunodisregolazione Non si evidenziano differenze rilevanti tra i pazienti affetti da mutazioni patogeniche e quelli con varianti polimorfiche, tranne per i valori dell’IL18, che risulta più elevata in quest’ultimi Lo studio rappresenta la più ampia casistica riportata di pazienti ALPS-CASP10 e mostra un esordio dei sintomi più tardivo e una clinica di immunodisregolazione solo in pochi casi riconducibile ad ALPS

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is a rare congenital disorder characterized by a defect in the apoptotic function that impairs lymphocytic homeostasis; it usually shows in the first 2-3 years of life with lymphoproliferation, an increase of “double” negative lymphocytes and autoimmunity. In most cases FAS gene defects are responsible for the disease but, rarely can be caused by mutations of genes involved in the FAS-mediated apoptosis, such as the CASP10 The aim of this study is to evaluate the clinical and immunological characteristics of patients carrying mutations or polymorphisms associated with apoptosis deficiency on the CASP10 gene, to assess any differences between them, and to validate the pathogenicity of variants of uncertain significance We studied ALSP-CASP10 patients diagnosed in different Italian centres using an NGS panel of 315 genes involved in haemato-immunological disorders New mutations were functionally validated through apoptosis assay on lymphoblast cell lines; the immunological evaluation was performed by lymphocyte subsets count, including a specific “ALPS-panel” and analysis of ALPS biomarkers Thirty-one patients were identified: 5 carriers of a known pathogenic mutation (Ile406Leu), 10 with new pathogenic mutations (Cys401Fs, Pro501Leu, Arg104*, Ser239Cys), 16 with polymorphic variants (Tyr446Cys, Val410Ile) associated with apoptosis defect Only 29% of patients met the clinical diagnostic criteria of ALPS, 19% were classified as having an ALPS-like disorder, the remaining 52% presented an immune-dysregulation phenotype No statistically significant differences were found between patients affected with these mutations and those with polymorphic variants, with the exception of IL18, which was higher in patients with polymorphisms This study reports the largest cohort of patients with CASP10 variants which show that subjects carrying such defects show a later onset of symptoms and an ALPS phenotype in a minority of cases