Sviluppo e validazione di modelli prognostici multivariati nelle malattie del motoneurone

Abstract

Le malattie del motoneurone (MND) costituiscono un continuum patologico eterogeneo con progressione notevolmente variabile. L’obiettivo del presente studio era dunque quello di sviluppare e validare modelli prognostici specifici per i distinti fenotipi di MND. 60 pazienti affetti da MND (26 SLA, 14 predominant/pure UMN (pUMN) e 20 predominant/pure LMN (pLMN)) afferenti alla Clinica Neurologica dell’Ospedale San Martino di Genova sono stati reclutati e seguiti longitudinalmente. Il protocollo clinico includeva: scala ALSFRS-r, scala MRC, scala UMN, scala ECAS e scala HADS. I dati ottenuti sono stati analizzati al fine di: a) elaborare validi modelli diagnostici, b) valutare le differenze nelle traiettorie di progressione clinica, e c) generare modelli prognostici personalizzati. Predittori diagnostici significativi includevano: più giovane età all’esordio (p= 0.02), maggiore durata di malattia (p=0.05) e maggiore compromissione del I MN (p=0.01) per i casi pUMN; maggiore durata di malattia (p=0.01), minore compromissione del I MN (p=0.002), più grave disabilità funzionale (p=0.01) e debolezza muscolare degli arti inferiori (p=0.001) per i casi pLMN. Longitudinalmente, il delta di variazione alla scala ALSFRS-r era significativamente più elevato nei pazienti SLA (-13.67), seguito dai casi pLMN (-11.89) e pUMN (-5.76) (p=0.05). Predittori significativi di un declino clinico più rapido includevano: maggior tasso di progressione alla scala ALSFRS-r (p=0.003) e alla scala UMN (p=0.04) nei casi SLA; genere femminile (p=0.05), lato d’esordio dei sintomi (p=0.001/p=0.003) e maggiore debolezza muscolare all'arto inferiore destro (p=0.02) nei casi pUMN; severità dei sintomi cognitivi (p=0.003) e psichiatrici (p=0.01) nei casi pLMN. Il presente studio conferma la necessità di approcci di medicina di precisione che tengano in considerazione l'eterogeneità fenotipica delle MND al fine di migliorare la gestione clinica dei pazienti e l’implementazione di trials clinici mirati.

Motor Neuron Diseases (MNDs) represent a heterogeneous pathological continuum with highly variable clinical progression. The aim of the present study was therefore to develop and validate multiparametric prognostic models specifically tailored for the distinct MND phenotypes. 60 MND patients (26 ALS, 14 predominant/pure UMN (pUMN) and 20 predominant/pure LMN (pLMN)) recruited from the Neurology Clinic at San Martino Hospital in Genoa were followed longitudinally. Clinical examinations included: ALSFRS-r scale, MRC scale, UMN score, ECAS scale and HADS scale. Data were analyzed to a) elaborate reliable diagnostic models, b) evaluate differences in the trajectories of longitudinal clinical decline, and c) generate personalized prognostic models. For pUMN cases significant diagnostic predictors included: younger age at symptom onset (p= 0.02), longer disease duration (p=0.05) and greater severity of UMN involvement (p=0.01). For pLMN cases significant diagnostic predictors included: longer disease duration (p=0.01), less severe UMN involvement (p=0.002), greater overall functional impairment (p=0.01) and lower limbs muscle weakness (p=0.001). Longitudinally, the ALSFRS-r delta of variation was significantly higher in ALS patients (-13.67), followed by pLMN (-11.89) and pUMN cases (-5.76) (p=0.05). Significant predictors of a more aggressive longitudinal decline included: greater baseline ALSFRS-r and UMN score progression rates (p=0.003 and p=0.04, respectively) for ALS cases; female gender (p=0.05), side of symptom onset (p=0.00/p=0.003) and greater baseline muscle weakness of the right lower limb for pUMN patients; severity of baseline cognitive (p=0.003) and psychiatric (p=0.01) symptoms for pLMN cases. In conclusion, the present study confirms the urgent need for applying precision medicine approaches considering the phenotypic heterogeneity of MNDs in order to improve patient’s clinical management and focused clinical trials implementation.