La terapia genica con oligonucleotidi antisenso: una speranza per la sclerosi laterale amiotrofica

Abstract

In questa tesi si analizza il ruolo della Genetica Medica nell’inquadramento clinico e molecolare di pazienti con malattia del motoneurone ad esordio precoce; è stata analizzata la coorte di pazienti con Sclerosi laterale amiotrofica seguita presso la Genetica Medica dell’IRCCS Policlinico San Martino fino al mese di maggio 2021.Tra tutti i casi analizzati ne sono stati selezionati tre che dimostrano come la presenza dei genetisti medici all’interno di equipe multidisciplinari con i neurologi e la collaborazione con il Laboratorio di Genetica Medica abbiano un ruolo fondamentale per la gestione clinica dei pazienti con forme particolarmente aggressive di malattia del motoneurone. Queste condizioni rare definite come ALS a esordio precoce sono caratterizzate dall’esordio prima dei 25 anni di età e riconoscono frequentemente una causa genetica; in particolare ci siamo concentrati sulla mutazione del gene FUS, rara ma allo stesso tempo molto grave. La valutazione multidisciplinare permette approfondimenti diagnostici e genetici che aprono a scenari inattesi con ricadute cliniche e terapeutiche portando un beneficio per il paziente sia in termini di tempi sia di qualità di cura. I recenti avanzamenti della ricerca in ambito di malattie neurodegenerative e in particolare nella sclerosi laterale amiotrofica hanno permesso l’identificazione di meccanismi patogenetici comuni alla base di forme cliniche diverse così da progettare nuove terapie che mirino specificamente, attraverso diversi approcci, alla correzione dei pathways metabolici e cellulari alterati nell’ALS. Pertanto, come dimostrato dalla presente tesi, l’identificazione rapida del difetto genetico alla base di queste forme particolarmente aggressive e altresì incurabili può permettere l’invio di questi pazienti a terapie geniche innovative, in base al difetto genetico che le contraddistingue.

In this thesis we analyze the role of Medical Genetics in the clinical and molecular framing of patients with early onset motor neuron disease; was analyzed the cohort of patients with amyotrophic lateral sclerosis followed at the Medical Genetics of the IRCCS Policlinico San Martino until May 2021. Among all the cases analyzed, three have been selected and they show that the presence of medical geneticists within multidisciplinary teams with neurologists and the collaboration with the Laboratory of Medical Genetics have a fundamental role for the clinical management of patients with particularly aggressive forms of motor neuron disease. These rare conditions defined as early onset ALS are characterized by early onset before the age of 25 and they frequently recognize a genetic cause; in particular we focused on the mutation of the FUS gene, rare but at the same time very serious. The multidisciplinary evaluation allows in-depth diagnostics and genetics that open to unexpected scenarios with clinical and therapeutic repercussions bringing a benefit for the patient both in terms of time and quality of care. Recent progresses in research into neurodegenerative diseases and in particular in amyotrophic lateral sclerosis have allowed the identification of common pathogenic mechanisms underlying different clinical forms so as to design new therapies that target specifically, through different approaches, to the correction of metabolic and cellular Pathways altered in the ALS. Therefore, as demonstrated by this thesis, the rapid identification of the genetic defect underlying these particularly aggressive and also incurable forms may allow the sending of these patients to innovative gene therapies, based on the genetic defect that distinguishes them.