Ruolo della terapia endocrina adiuvante “extended” con letrozolo in pazienti in post-menopausa con carcinoma della mammella: risultati dello studio randomizzato GIM-4.

Abstract

BACKGROUND: Il beneficio della terapia adiuvante prolungata oltre i 5 anni con inibitori dell’aromatasi in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con recettori ormonali positivi, trattate con tamoxifene per 2-3 anni seguito da un inibitore dell’aromatasi per 2-3 anni è ancora controverso. OBIETTIVI: Determinare se, dopo 2-3 anni di tamoxifene, 5 anni di letrozolo sono più efficaci rispetto alla durata standard di 2-3 anni. METODI: Il GIM (Gruppo Italiano Mammella) 4 è uno studio prospettico, di fase III, multicentrico. Pazienti con carcinoma mammario in stadio I-III, libere da recidiva dopo 2-3 anni di tamoxifene, sono state randomizzate a ricevere 2-3 anni (braccio di controllo) o 5 anni (braccio extended) di letrozolo. L’ endpoint primario è la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nella popolazione. La sopravvivenza globale (OS) e il profilo di sicurezza sono endpoint secondari. RISULTATI: tra il 1° agosto 2005 e il 24 Ottobre 2010, sono state reclutate 2056 pazienti. La sopravvivenza libera da malattia a 12 anni è stata del 62% (95% CI 57-66) nel braccio di controllo e del 67% (95% CI 62-71) nel braccio extended (Hazard Ratio [HR] 0 ·78, 0·65-0·93; p=0·006); la sopravvivenza globale (OS) a 12 anni è stata dell’84% (82-87) nel braccio di controllo e dell’88% (86-90) nel braccio extended (HR 0·77, 0·60-0·98; p=0·036). Artralgia (31% vs 38%; p=0·006), mialgia (8% vs 12%; p=0·01), ipertensione (1% vs 2%; p= 0·02) e osteoporosi (5% vs 8%; p=0·002) sono state significativamente più frequenti nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo. INTERPRETAZIONI: In pazienti con carcinoma mammario in post menopausa trattate con 2-3 anni di tamoxifene adiuvante, il trattamento prolungato con 5 anni di letrozolo determina un miglioramento clinicamente significativo nella DFS e OS rispetto alla durata standard di 2-3 anni di letrozolo.

BACKGROUND: The benefit of extended adjuvant therapy with aromatase inhibitors in postmenopausal hormone-receptor positive breast cancer treated with tamoxifen for 2-3 years followed by an aromatase inhibitor for 2-3 years is still controversial. We aimed to determine whether, after 2-3 years of tamoxifen, 5 years of letrozole is more effective than the standard duration of 2-3 years. METHODS: The GIM (Gruppo Italiano Mammella) 4 was a prospective, open-label, phase 3 trial conducted in 64 Italian hospitals. Stage I-III breast cancer patients, free of recurrence after 2-3 years of tamoxifen, were randomly allocated in a 1:1 ratio to receive 2-3 years (control arm) or 5 years (extended arm) of letrozole. Primary end-point was disease-free survival (DFS) in the intention-to-treat population. Overall survival (OS) and safety were secondary endpoints. FINDINGS: Between August 1, 2005, and October 24, 2010, we recruited 2056 patients. The 12-year DFS was 62% (95% CI 57-66) in the control arm and 67% (95% CI 62-71) in the extended arm (Hazard Ratio [HR] 0·78, 0·65-0·93; p=0·006); 12-year OS was 84% (82-87) in the control arm and 88% (86-90) in the extended arm (HR 0·77, ; 0·60-0·98; p=0·036). Arthralgia (31% vs 38%; p=0·006), myalgia (8% vs 12%; p=0·01), hypertension (1% vs 2%; p= 0·02) and osteoporosis (5% vs 8%; p=0·002) were significantly more frequent in the experimental arm compared to the control arm. INTERPRETATION: In post-menopausal breast cancer patients treated with 2-3 years of adjuvant tamoxifen, extended treatment with 5 years of letrozole resulted in a significant and clinically meaningful improvement in both DFS and OS compared to the standard duration of 2-3 years of letrozole.