Carenza di Decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici: indicazioni per la diagnosi precoce e spunti sulle strategie di trattamento.

Abstract

Introduzione: La carenza di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADCD, OMIM #608643) è una rara malattia neurometabolica autosomica recessiva causata da varianti nel DDC, che codifica per l’enzima AADC. Esso catalizza la reazione finale nella sintesi di serotonina e dopamina. Gli individui affetti presentano precocemente ipotonia, crisi oculogire, ritardo nello sviluppo e manifestazioni disautonomiche. Il nostro obiettivo è stato quello di screenare le varianti patogeniche del DDC in una coorte di pazienti con patologie del neurosviluppo e di proporre una flowchart aggiornata per la diagnosi precoce. Materiali e metodi: Abbiamo screenato una coorte di 1200 pazienti privi di una diagnosi (2-11 anni) con DEE non lesionale tramite ES delle varianti di DDC. È stata costruita una flowchart diagnostica assegnando punti ai principali sintomi clinici e metabolici di AADCd. Risultati: La revisione dei dati di ES ha portato all’identificazione di varianti di DDC in due soggetti. Un individuo presenta due varianti in eterozigosi composta (NM_000790.4): c.436-12T>C e c.435+24A>C; l’altro presenta tre varianti distinte in omozigosi: c.1385G>A; p(Arg462Gln), c.234C>T; p(Ala78=), e c.201+37A>G. Nessuna di tali varianti ha soddisfatto i criteri di causatività. Secondo quanto riportato nella flowchart da noi progettata, possono essere identificate tre categorie diagnostiche: molto probabile (score ≥9); possibile (5-9); improbabile (< 5). Conclusioni: Una diagnosi corretta e un trattamento tempestivo possono migliorare in maniera significativa l’outcome dell’AADCd. Lo screening per le varianti di DDC nelle coorti di pz con un fenotipo suggestivo può rivelarsi utile per identificare delle varianti non tenute in adeguata considerazione, ma potenzialmente causative. L’utilizzo di una flowchart diagnostica aggiornata può essere importante per un’identificazione e trattamento precoce degli individui affetti, migliorandone la qualità di vita e riducendo l’incidenza di complicanze.

Introduction: Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (AADCD, OMIM # 608643) is a rare autosomal recessive disorder caused by biallelic variants in DDC, encoding the AADC enzyme. This enzyme catalyses the final step in the synthesis of the monoamine neurotransmitters, serotonin and dopamine. Affected individuals present with early-onset hypotonia, oculogyric crises, developmental delay, and dysautonomic manifestations. We aimed to screen DDC pathogenic variants in a cohort of patients with neurodevelopmental conditions and suggest an updated flowchart for the early diagnosis. Materials and methods: We screened a cohort of 1,200 undiagnosed patients (aged 2-11 years) with non-lesional DEE investigated through ES for variants in DDC. A diagnostic flowchart was designed assigning points to the main clinical and metabolic features of AADCd, based on their frequency as presenting symptoms in the first year of life in the literature. Results: Reanalysis of ES data led to the identification of DDC variants in 2 subjects. One individual harboured two compound heterozygous variants (NM_000790.4): c.436-12T>C and c.435+24A>C. The other carried three distinct variants in homozygous state: c.1385G>A; p.(Arg462Gln), c.234C>T; p.(Ala78=), and c.201+37A>G. None of these variants met the criteria to be considered causative. According to the designed flowchart, the following diagnostic categories for AADCd could be identified: very likely (score ≥9); possible (score 5-9); unlikely (score <5). Conclusions: A correct diagnosis and early treatment can significantly improve the outcome of AADCd. Screening DDC variants in cohorts of undiagnosed patients with a suggestive phenotype may reveal helpful in the identification of overlooked potentially causative variants. The use of an updated diagnostic flowchart may be crucial for the early identification and treatment of affected individuals, improving the overall quality of life and reducing the incidence of complications.