Ruolo immunoregolatore di IL-27 nel mesotelioma pleurico maligno umano

Abstract

Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore raro e aggressivo con prognosi infausta e approcci terapeutici limitati. Interleuchina-27 (IL-27) è una citochina prodotta dalle cellule mielo-monocitiche del microambiente tumorale. IL-27 condivide molte funzioni biologiche con IFN-γ, tra cui il duplice ruolo nella risposta immunitaria verso i tumori. Inoltre, IL-27 è correlata alla citochina IL-6, che esercita funzioni pro-tumorali nel microambiente del mesotelioma e può interferire con gli effetti di IL-27. Poiché non ci sono informazioni riguardanti IL-27 nel mesotelioma, il suo possibile ruolo nella risposta immunitaria contro il MPM è stato valutato dapprima esaminandone gli effetti in vitro su linee cellulari di mesotelioma, e successivamente misurandone la concentrazione e la correlazione con la sopravvivenza globale in una coorte di liquidi pleurici. Così come IFN-γ e a differenza di IL-6 e della chimera sIL-6R/IL-6 (hIL-6), IL-27 up-regolava l'espressione superficiale delle molecole HLA di classe I, ma induceva anche l'espressione di PD-L1 sulla membrana delle linee di MPM. IL-27 e IFN-γ aumentavano anche l’espressione delle molecole immunosoppressive PD-L1, IDO e GAL-9, mentre hIL-6 induceva l’mRNA di PD-L1 e IDO. Inoltre, IL-27 e IFN-γ innescavano principalmente la fosforilazione di STAT1 e, più debolmente, di STAT3, diversamente da hIL-6, che induceva maggiore attivazione di STAT3 e minore di STAT1. La quantificazione delle citochine negli essudati pleurici di MPM ha rivelato che IL-27 e IL-6 si accumulano in vivo. Successive analisi di sopravvivenza hanno mostrato che IL-6 correlava con la sopravvivenza nell'intera coorte di liquidi pleurici, mentre IL-27 era associata negativamente alla sopravvivenza solamente nel sottotipo tumorale epitelioide. Concludendo, IL-27 potrebbe svolgere un ruolo nei meccanismi di immunoresistenza del MPM, ma saranno necessarie ulteriori analisi su una coorte di pazienti più ampia e omogenea per confermare questi risultati.

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare, aggressive tumor with poor prognosis and limited therapeutic approaches. Interleukin-27 (IL-27) is a cytokine produced by myelomonocytic cells in tumor microenvironment, sharing many biological functions with IFN-γ. Indeed, IL-27 and IFN-γ play a dual role in cancer immune response, showing antitumor but also immune-suppressive functions. Moreover, IL-27 is related to IL-6 cytokine, which can interfere with IL-27-mediated signals and exerts pro-tumor functions in mesothelioma microenvironment. Since there is no information regarding IL-27 in mesothelioma, here IL-27 role in the immune-response against MPM was studied as compared to IFN-γ and IL-6. Initially, possible effects of IL-27 were examined on mesothelioma cell lines, then IL-27 concentration and its correlation with overall survival were measured in a cohort of MPM pleural fluids. As well as IFN-γ and differently from IL-6 and sIL-6R/IL-6 chimera (hIL-6), IL-27 up-regulated surface expression of HLA class I molecules, favoring cytotoxic T cell responses, but it also induced PD-L1 molecule expression on MPM cell membrane. Moreover, IL-27 and IFN-γ increased the expression of PD-L1, IDO and GAL-9 immune-suppressive molecules in all the MPM cell lines tested, whereas hIL-6 induced PD-L1 and IDO mRNA levels. Furthermore, IL-27 and IFN-γ triggered mainly STAT1 and, to a lesser extent, STAT3 phosphorylation, while hIL-6 induced a major STAT3 and a weaker STAT1 activation. Cytokine quantification in MPM pleural exudates revealed that IL-27 and IL-6 accumulate in vivo. Subsequent survival analysis showed that IL-6 correlated with overall survival in the entire cohort of MPM pleural fluids, whereas IL-27 was negatively associated with survival only in the epithelioid tumor subtype. In conclusion, IL-27 might play a role in MPM immune-resistance mechanisms, but further analyses on a larger and more homogeneous patients’ cohort will be required to confirm these results.