Sintesi di derivati citisinici con potenziale attività multitarget sul sistema colinergico

Abstract

Il morbo di Alzheimer è una forma irreversibile e progressiva di demenza, associata ad un continuo declino del funzionamento cerebrale. L'eziologia di questa malattia non è completamente compresa e non è attualmente disponibile alcun farmaco sicuro ed efficace per prevenirne, fermarne o invertirne la progressione. L'attuale terapia farmacologica si è concentrata su farmaci che mirano ad aumentare i livelli di acetilcolina cerebrale facilitando la neurotrasmissione colinergica attraverso l'inibizione delle colinesterasi. In questa Tesi, si pone l’accento sul coinvolgimento del sistema colinergico nella progressione della malattia di Alzheimer, specie in relazione al recente sviluppo di agenti multitarget che colpiscono il sistema colinergico (AChE, BChE, recettori nicotinici, recettori muscarinici). Durante il mio lavoro di Tesi ho progettato e sintetizzato nuove N-(acil)fenotiazine 2-sostituite, frammento che ha già evidenziato capacità di inibire le colinesterasi, unite tramite la catena acilica di lunghezza variabile, al nucleo basico della citisina, noto agonista del recettore nicotinico, con l’obiettivo di ottenere potenziali molecole in grado di colpire simultaneamente più bersagli biologici coinvolti nel sistema colinergico. I primi saggi di inibizione sulle colinesterasi confermano un interessante profilo di attività biologica e forniscono indicazioni utili per elaborare relazioni struttura-attività.

Alzheimer’s disease is an irreversible, progressive form of dementia, associated with an ongoing decline of brain functioning. The etiology of this disease is not completely understood, and no safe and effective anti-Alzheimer’s disease drug to prevent, stop, or reverse its evolution is currently available. Current pharmacotherapy concentrated on drugs that aimed to improve the cerebral acetylcholine levels by facilitating cholinergic neurotransmission through inhibiting cholinesterase. In this Thesis, I sought to highlight the current understanding of the cholinergic system involvement in Alzheimer’s disease progression in relation to the recent design of multitarget ligands that affect the cholinergic system (AChE, BChE, nicotinic receptors, muscarinic receptors). During my thesis training I designed and synthesized new 2-substituted N-(acyl)phenothiazines, a fragment that has already shown the ability to inhibit cholinesterases, joined through the acyl chain of variable length, to the basic nucleus of cytisine, a well-known agonist of nicotinic receptor, with the aim of obtaining potential molecules able to simultaneously effect multiple biological targets involved in the cholinergic system. The first cholinesterase inhibition assays confirm an interesting biological activity profile and provide useful indications for elaborating structure-activity relationships.