Farmaci e composti in grado di bloccare la trasmissione della malaria

Abstract

Questa tesi evidenzia il potenziale di blocco della trasmissione degli attuali farmaci antimalarici e di farmaci che si trovano in vari stadi di sviluppo clinico. Anche dopo aver ottenuto una notevole riduzione della mortalità e della morbilità, la malaria rimane un problema sanitario globale, soprattutto nelle aree tropicali e subtropicali del mondo. Tra le specie di parassiti della malaria umana, il Plasmodium falciparum è responsabile della forma più letale di malaria. Questo parassita ha un ciclo vitale molto complesso che alterna due diversi ospiti e coinvolge numerosi stadi parassitari distinti dal punto di vista proteomico e morfologico. Per rendere l'eliminazione della malaria una realtà, l'interruzione della trasmissione del parassita è essenziale e quindi il ruolo dei farmaci che bloccano la trasmissione diventa cruciale. I gametociti sono un bersaglio attraente perché sono gli stadi di trasmissione del parassita della malaria e possono essere direttamente bersagliati, grazie alla loro presenza nel flusso sanguigno dell'ospite umano, dai farmaci. La trasmissione della malaria può essere interrotta prendendo di mira anche altri stadi parassitari, noti come stadi sporogonici (gameti, zigoti, oocineti, oocisti e sporozoiti), presenti all'interno della zanzara. La prima parte di questa tesi si occupa di descrivere gli attuali farmaci antimalarici utilizzati in clinica con potenziale di blocco della trasmissione. I ricercatori stanno inoltre elaborando nuovi farmaci antimalarici per colpire separatamente i singoli stadi del parassita: stadi epatici, stadi ematici asessuali e gametociti o contemporaneamente per colpire più stadi parassitari. La seconda parte della tesi si occupa, infatti, del potenziale di blocco della trasmissione (gametocidicida e sporontocida) di piccole molecole/candidati preclinici e di altri farmaci non malarici/composti sperimentali che non sono in fase di sviluppo preclinico ma che hanno un potenziale di blocco della trasmissione.

This thesis highlights the transmission-blocking potential of current antimalarial drugs and drugs in various stages of clinical development. Even after a significant reduction in mortality and morbidity, malaria remains a global health problem, especially in tropical and subtropical areas of the world. Among the human malaria parasite species, Plasmodium falciparum is responsible for causing the most lethal form of malaria. This parasite has a very complex life cycle that alternates between two different hosts and involves numerous proteomically and morphologically distinct parasite stages. To make the elimination of malaria a reality, interrupting transmission of the parasite is essential and therefore the role of drugs that block transmission becomes very crucial. Gametocytes are one of the attractive targets for antimalarial drugs because they are the transmission stages of the malaria parasite, and they can be directly targeted, due to their presence in the bloodstream of the human host, by the drugs. Malaria transmission can also be interrupted by targeting other parasite stages, known as sporogonic stages (gametes, zygotes, oocysts and sporozoites), which occur within the mosquito. The first part of this thesis deals precisely with describing current antimalarial drugs used in the clinic with transmission-blocking potential. Researchers are also developing new antimalarial drugs to target individual parasite stages separately: liver stages, asexual blood stages and gametocytes, or simultaneously to target multiple parasite stages. The second part of this thesis deals with the transmission-blocking potential (gametocidal and sporontocidal) of small molecules/preclinical candidates and other non-malarial drugs/experimental compounds that are not in preclinical development but have transmission-blocking potential.