Derivati N-(benzil)piperazinici dell'1,4-naftochinone con potenziale attività inibitrice delle colinesterasi

Abstract

Il morbo di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva ed è una delle principali cause di deficit cognitivo, perdita di memoria ed alterazioni comportamentali. L'enorme sfida che l'AD rappresenta per l'assistenza sanitaria globale rende più urgente che mai per i ricercatori sviluppare strategie di trattamento innovative per combattere questa malattia. Le manifestazioni patologiche e biochimiche attualmente comprese includono la via colinergica, l’Aβ, la proteina tau, l’eccitotossicità, lo stress ossidativo, l’ApoE, le vie di segnalazione di CREB, la resistenza all'insulina, ecc. Le numerose vie biochimiche coinvolte nel processo neurodegenerativo e la scoperta di nuovi potenziali bersagli terapeutici giustifica una delle più attuali linee di ricerca miranti ad ottenere farmaci in grado di colpire od influenzare contemporaneamente più bersagli biologici, i cosiddetti ligandi multitarget (MTL). Anche il gruppo di ricerca dove ho svolto la tesi sperimentale, da alcuni anni è impegnato in un programma di ricerca che prevede la progettazione e la sintesi di composti, caratterizzati dal sistema biciclico naftochinonico, dotati di attività inibitoria selettiva o duale sulle colinesterasi (AChE e BChE), alcuni dei quali hanno anche mostrato la capacità di inibire direttamente l’aggregazione della proteina Aβ. Per completare le informazioni di modulazione strutturale e potere elaborare adeguate relazione struttura-attività, durante il mio lavoro di tesi ho sintetizzato nove nuovi derivati naftochinonici, tutti caratterizzati dal nucleo N- benzilpiperazinico unito tramite linker amminoalchilico al sistema naftochinonico. I nuovi composti, saggiati per l’attività inibitoria sulle AChE e sulle BChE, hanno dimostrato moderata attività su entrambe le colinesterasi, senza evidenziare una particolare selettività.

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and a leading cause of cognitive deficits, memory loss and behavioral alterations. The enormous challenge which AD possesses to global healthcare makes it as urgent as ever for the researchers to develop innovative treatment strategies to fight this disease. The currently understood pathological and biochemical manifestations include cholinergic, Aβ, tau, excitotoxicity, oxidative stress, ApoE, CREB signaling pathways, insulin resistance, etc. The numerous biochemical pathways involved in the neurodegenerative process and the discovery of new potential therapeutic targets justify one of the most current lines of research aimed at obtaining drugs capable of simultaneously hitting or influencing multiple biological targets, the so-called multitarget ligands (MTL). The research group where I carried out the experimental thesis has also been involved for some years in a research program that involves the design and synthesis of compounds, characterized by the bicyclic naphthoquinone system, endowed with selective or dual inhibitory activity on cholinesterases (AChE and BChE), some of which also showed the ability to directly inhibit the aggregation of the Aβ protein. To complete the structural modulation information and to elaborate an adequate structure-activity relationships, during my thesis training I synthesized nine new naphthoquinone derivatives, all characterized by the N-benzylpiperazine nucleus, connected by aminoalkyl linker of variable length to naphthoquinone system. The novel compounds, tested for inhibitory activity on AChE and on BChE, showed moderate activity on both cholinesterases, without any selectivity.