Analisi di una coorte di pazienti affetti da Disturbi del Neurosviluppo mediante metodiche di Next Generation Sequencing (NGS).

Abstract

I Disturbi del Neurosviluppo (NDDs) sono un gruppo di disturbi clinicamente e geneticamente eterogenei che comprendono, secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (5a edizione), la disabilità intellettiva, i deficit di linguaggio, i disturbi dello spettro autistico e altri disturbi neurologici che si manifestano tipicamente in età pediatrica. Gli NDDs hanno una prevalenza nella popolazione generale dell’1-3% e sono considerati come una delle principali sfide della medicina essendo la più frequente causa di disabilità nei bambini ed una delle principali cause di richiesta di consulenza genetica. Convenzionalmente, e da un punto di vista clinico, possono essere suddivisi in forme non sindromiche e forme sindromiche in cui vi è la presenza di manifestazioni cliniche accessorie al fenotipo neurologico. Ad oggi, conosciamo più di 1000 geni responsabili di NDDs. Durante il periodo di tirocinio effettuato presso i laboratori di Genetica Medica dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza (San Giovanni Rotondo, FG) ho analizzato, mediante Targeted Resequencing, una coorte di 30 pazienti affetti da NDDs al fine di identificare l’alterazione genetica responsabile del fenotipo clinico. Questo approccio ha consentito l’identificazione di varianti patogenetiche in 3 pazienti (10%), di varianti verosimilmente patogenetiche in 4 pazienti (13%) e di varianti a significato clinico incerto in 6 pazienti (20%). Nei restanti 17 pazienti (57%) reclutati per lo studio le indagini genetiche hanno dato esito negativo. Tra le varianti identificate, di particolare interesse si sono rivelate una variante patogenetica nel gene MECP2, che codifica per una proteina ampiamente espressa nei neuroni e nella glia, in grado sia di attivare che di reprimere la trascrizione, e una variante Verosimilmente Patogenetica nl gene AUTS2, che codifica per una proteina altamente espressa, sia a livello embrionale che adulto, in regioni correlate a capacità cognitive e di linguaggio.

Neurodevelopmental disorders (NDDs) are a group of highly prevalent, clinically and genetically heterogeneous pediatric disorders comprising, according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th edition), intellectual disability, developmental delay, autism spectrum disorders, and other neurological and cognitive disorders manifesting in the developmental age. Overall, NNDs have an estimated prevalence of approximately 1-3% in the general population and are considered a major medical challenge given that they represent the most frequent cause of disability in children and a major reason for seeking genetic counseling. Conventionally, and from a clinical point of view, they can be divided into non-syndromic (NS-NDDs) and syndromic forms (S-NDDs) in which there is the presence of clinical manifestations additional to the neurological phenotype. To the best of our knowledge, to date more than 1000 genes have been implicated in the etiopathogenesis of NNDs. During the training at the Medical Genetics laboratories of IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza (San Giovanni Rotondo, FG) I analyzed, by Targeted Resequencing, a cohort of 30 patients affected by NDDs in order to identify the genetic variant responsable of the clinical phenotype observed in the selected patients. This approach allowed the identification of pathogenic variants in 3 patients (10%), likely pathogenic variants in 4 patients (13%) and variants of uncertain clinical significance in 6 patients (20%). In the remaining 17 patients (57%) enrolled for the study, genetic investigations were negative. Among them, notably a variant classified as pathogenetic in the MECP2 gene, which encodes a protein widely expressed in neurons and glia that is able to regulate gene expression, and a variant classified as Likely Pathogenetic in the AUTS2 gene, which encodes a highly expressed protein, both at the embryonic and adult level, in regions related to cognitive and language skills.