Ruolo della chemochina CXCL12 nella proliferazione, migrazione e neoangiogenesi di cellule staminali di meningioma umano

Abstract

I meningiomi sono le neoplasie primitive più frequenti del sistema nervoso centrale e sono suddivisi in tre gradi di malignità. Circa il 20% delle forme benigne (grado I) recidiva a lungo termine e progredisce istologicamente a forme più aggressive nonostante la rimozione chirurgica totale, rendendo pertanto il loro comportamento imprevedibile. Alla base di tale trasformazione maligna si ipotizza ci sia la presenza di cellule staminali tumorali (CSC) contraddistinte da caratteristiche tipiche delle cellule staminali normali, quali l’autorinnovamento, l’espressione di marker specifici e la capacità di differenziare in diverse tipologie cellulari. Fattore chiave nella regolazione di questi processi è attribuito al microambiente tumorale, il quale interagisce con le CSC tramite molecole segnale tra cui le chemochine. Su queste premesse, il nostro studio si è focalizzato sull’analisi delle proprietà di induzione dei processi di proliferazione, migrazione e neoangiogenesi indotti dalle chemochine CXCL11 e CXCL12 e dei recettori CXCR4 e CXCR7 in cellule di meningioma. Da 16 campioni di meningioma ottenuti da pazienti operati in Neurochirurgia, abbiamo ottenuto colture cellulari, differenziando le cellule con caratteristiche staminali (STEM) da quelle differenziate (DIFF). Su queste culture abbiamo studiato gli effetti dell’attivazione dei recettori CXCR4 e CXCR7 e del loro antagonismo farmacologico. Abbiamo dimostrato che questi assi di comunicazione intercellulare sono fondamentali per proliferazione, migrazione e neoangiogenesi delle cellule STEM. Inoltre, l’inibizione selettiva di CXCR4 o di CXCR7 compromette tutti questi meccanismi indicando che ambedue i recettori sono coinvolti in questi effetti, verosimilmente tramite il processo di eterodimerizzazione che per questo abbiamo ipotizzato. In conclusione, possiamo affermare che il blocco del sistema chemochinico CXCR4/7 rappresenta un nuovo rilevante target farmacologico per l’eradicazione delle CSC nei meningiomi.

Meningiomas are the most frequent primary neoplasms of the central nervous system, being divided into three degrees of malignancy. Despite total surgical removal, about 20% of benign forms (grade I) recurs in the long term and histologically progress to more aggressive forms, thus making their behavior unpredictable. The basis of this malignant transformation is hypothesized by the presence of cancer stem cells (CSCs), which are characterized by some typical features of the he normal stem cells, such as self-renewal, expression of specific markers and ability to differentiate into different cell types. A key factor in the regulation of these processes is attributed to the tumor microenvironment, which interacts with the CSCs through signal molecules including chemokines. On these premises, our study focused on the analysis of the induction of proliferation, migration, and neoangiogenesis in meningioma cells induced by the chemokines CXCL11 and CXCL12, through the binding to their cognate receptors CXCR4 and CXCR7. From 16 meningioma samples obtained from patients operated in the Neurosurgery Unit of San Martino Hospital, we obtained cell cultures, which were divided in cells with stem (STEM) and differentiated (DIFF) characteristics. The different effects of the activation of CXCR4 and CXCR7 receptors and of their pharmacological antagonism were studied in the two cell populations. We report that these intercellular communication axes are critical for STEM cell proliferation, migration and neoangiogenesis. Furthermore, the selective inhibition of CXCR4 or CXCR7 compromises all these mechanisms, indicating that both receptors are involved in these effects, most likely through a heterodimerization process. In conclusion, we propose that the blockade of the chemokine system involving the activity of CXCR4 and CXCR7 represents a new relevant pharmacological target for the eradication of CSCs in meningiomas.