Studio dell’attività antitumorale di analoghi della clofazimina contro il tumore al seno triplo negativo

Abstract

Il cancro al seno triplo negativo (TNBC) è una forma di tumore che dipende in maniera critica dall’attivazione della via del segnale Wnt. L’assenza di farmaci in grado di agire su questa via è associata ad alti livelli di mortalità nei pazienti con TNBC e o altre forme di cancro Wnt-dipendenti. Precedenti studi hanno permesso di identificare il farmaco antitubercolare clofazimina come un inibitore efficiente della via del segnale Wnt e come inibitore della proliferazione cellulare sia in vitro che in modelli animali. La sua natura altamente lipofila e gli effetti avversi, come l’intensa pigmentazione della cute per accumulo nel tessuto adiposo, hanno stimolato il Gruppo di Ricerca dove ho svolto la tesi a modificare la struttura della clofazimina allo scopo di migliorarne la solubilità in acqua nonché la potenza d’azione in qualità di inibitore Wnt. Pertanto, durante il mio lavoro di tesi, ho sintetizzato alcuni analoghi della clofazimina caratterizzati da un gruppo basico che sono sati valutati in vitro per l’inibizione della via Wnt su una linea cellulare di TNBC.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of several cancer types critically dependent upon excessive activation of Wnt signaling pathway. Absence of drugs targeting Wnt signaling is related to high mortality in patients with TNBC or other Wnt-dependent cancers. Previous studies have identified the anti-mycobacterial drug clofazimine as efficient inhibitor of Wnt signaling in TNBC, as well as of tumor cell proliferation both in vitro and in animal models. Its highly lipophilic nature and its adverse effects, such as intensive skin coloration due to accumulation in the adipose tissue, prompted the Research Group where I developed my thesis to modify the clofazimine chemical structure in order to improve its aqueous solubility along with enhance its potency as a Wnt inhibitor. In this context, during my thesis work, I have synthesized some clofazimine analogues characterized by a basic moiety that have undergone in vitro evaluation of their anti-Wnt activity in a TNBC cell line.