Sintesi di composti tipo-Knoevenagel a struttura 2-(3,4,5-trimetossifenil)indolica con potenziale azione antiproliferativa

Abstract

I composti eterociclici sono una importante fonte di composti farmacologicamente attivi. Tra questi, il nucleo indolico è ampiamente presente in prodotti naturali e molecole di sintesi dotate di attività biologica, compresa quella antitumorale. Alla luce delle sue peculiari proprietà fisico-chimiche e biologiche, l’indolo è stato utilizzato come struttura privilegiata nella progettazione di agenti antitumorali. Nel recente sviluppo degli indoli come agenti antitumorali sono stati effettuati anche molti studi che hanno individuato i principali meccanismi di azione, tra cui l’inibizione dell’istone deacetilasi, gli inibitori delle sirtuine e quelli della tubulina. Prendendo in considerazioni tali informazioni, è stato progettato e sintetizzato un piccolo set di nuovi indoli 1-9, che assemblano nella loro struttura chimica sia il sistema 2-fenilindolico, sia alcuni sostituenti in posizione 3 tutti caratterizzati da un gruppo vinilico disostituito, sia il nucleo 3,4,5-trimetossifenilico, posto come sostituente in posizione 2 dell’indolo, al posto del semplice fenile. Per quanto riguarda l’attività biologica, i composti preparati saranno saggiati per la loro citotossicità su alcune linee tumorali. Se i risultati confermeranno buona attività antiproliferativa, sarà particolarmente interessante valutare il possibile meccanismo di azione, sia dei precedenti indoli sia dei nuovi derivati per valutare se la presenza del frammento 3,4,5-trimetossifenilico introduca o potenzi l’eventuale interazione con il sistema microtubulare. La possibilità di avere un duplice bilanciato meccanismo di azione potrebbe essere importante per superare le consuete resistenze che si instaurano durante i convenzionali trattamenti chemioterapici. Anche la probabile attività antiossidante, azione spesso associata in maniera benefica per l’attività antitumorale, riportata in letteratura per molti indoli, potrà essere valutata con i consueti saggi (DPPH, Trolox).

Heterocyclic compounds are an important source of pharmacologically active compounds. Among these, the indole nucleus is widely present in natural products and synthetic molecules endowed with biological activity, including antitumoral. In light of its peculiar physico-chemical and biological properties, indole has been used as a privileged structure in the design of anticancer agents. In the recent development of indoles as anticancer agents, many studies have also been carried out which have identified the main mechanisms of action, including the inhibition of histone deacetylase, sirtuins and tubulin inhibitors. Taking into consideration this information, a small set of new nine indoles was designed and synthesized, which assemble in their chemical structure both the 2-phenylindole system, and some substituents in position 3, all characterized by a disubstituted vinyl group, and the 3,4,5-trimethoxyphenyl fragment, placed as substituent in position 2 of the indole, in place of simple phenyl. Regarding the biological activity, the prepared compounds will be tested for their cytotoxicity on some tumor lines. If the results confirm good antiproliferative activity, it will be particularly interesting to evaluate the possible mechanism of action, both of the previous indoles and of the new derivatives to evaluate whether the presence of the 3,4,5-trimethoxyphenyl fragment introduces or enhances any interaction with the microtubular system. The possibility of a double balanced mechanism of action could be important to overcome the usual resistances that arise during conventional chemotherapy treatments. The probable antioxidant activity, an action often associated in a beneficial way for the antitumor activity, reported in the literature for many indoles, can also be evaluated with the usual assays (DPPH, Trolox).